HRT 与乳腺癌 WHI再解读(IMS 2011) 医学部 杨子平 有关绝经的主要协会和组织 国际绝经协会（International Menopause Society,IMS) 北美绝经协会（The North American Menopause Society ，NAMS) 欧洲男女更年期协会（The European Menopause and Andropause Society ，EMAS） （美国）内分泌协会（The Endocrine Society） 亚太绝经联盟 （Asia-Pacific Menopause Federation， APMF） 妇产科分会绝经学组 2007年指南题目 IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy 国际绝经协会关于绝 经后激素治疗的更新 建议 2011年指南题目 Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health 国际绝经协会关于绝经 后激素治疗和中年健康的 预防策略的更新建议 介绍 管理原则 激素治疗治疗获益（2007 HT，2011 HRT） 总论 绝经后骨质疏松 心血管病 其他获益 激素治疗的潜在的严重不良事件 乳腺癌 子宫内膜癌 血栓和心血管事件 替代治疗方法 研究 结论 附录：重要的信息 2007 和 2011年指南框架 介绍部分 2011强调：IMS不接受WHI一些试验 结果的解读。 WHI试验是什么？为什么不接受？ WHI（Womens Health Initiative）设计 研究绝经后女性常见死因，如癌症，CVD和 骨折，控制和预防临床研究 1992年开始，预计2007年结束，全美国40个中心 随机化的临床试验：64500患者临床观察研究：100,000患者 低脂饮食试验:减低乳腺癌和结直肠癌以 及冠心病？ HRT试验：冠心病的一级预防，降低骨折？乳 腺癌的增加作为不良事件 补充VitD和钙剂试验：降低骨折和结直肠癌？ 有些早期观察 试验发现增加 ，但一直在争 论 WHI HRT试验 1993-1998年纳入50-79岁健康女性，随机对照双盲 有子宫女性，0.625mg CEE/2.5MPA QD 雌孕臂 ：计划2007停止，实际 2002提前结束，平均随访5.2年 16,608名患者随机化 8506(E+P) 8102(安慰剂） 切子宫女性，0.625mg CEE QD 单雌臂：计划随访9年，2004年 提前结束 ，平均随访6.8年 10,739名患者随机化 5310(E) 5429(安慰剂） 为什么会引起 极大的恐慌？ WHI E+P 臂认为： 侵袭性乳腺癌 冠心病 肺栓塞 卒中 风险增高 髋骨骨折 内膜癌 结直肠癌 风险降低 WHI E 臂认为： 卒中 风险增高 乳腺癌 结直肠癌 冠心病 肺栓塞 风险不变 髋骨骨折 风险减低 小背景：如何看统计量（风险比，相对危险度） 统计量（低值高值，95%置信区间） 例子：1.39(0.7-4.0) 本次试验 人群结果 估计总体人群 情况 1：风险增加 1：风险降低 =1：风险不变 低值1：人群风险增加 高值1：人群风险降低 1在高低值之间：风险不 具备统计学意义 E+P 乳腺癌再分析 平均随诊5.6年 乳腺癌风险比 1.24（1.01-1.54）？ 进入试验年限 HR 123456 之前没有使 用过HRT 0.48 (0.19-1.20) 0.65 (0.34-1.25) 0.96 (0.51-1.82) 1.45 (0.85-2.45) 1.61 (0.88-2.94) 1.24 (0.75-2.05) 之前使用过 HRT 0.90 (0.26-3.15) 1.10 (0.47-2.61) 3.09 (0.84-11.27) 2.16 (0.66-7.05) 3.56 (1.18-10.73) 1.99 (0.52-7.60) 全部 0.60 (0.29-1.23) 0.77 (0.46-1.30) 1.26 (0.73-2.20) 1.54 (0.95-2.49) 1.99 (1.18-3.35) 1.35 (0.85-2.16) 初次使用者没有增加！ 之前使用过HRT患者第五年增加， 第六年风险不存在，结果不确定 E 乳腺癌具体结果 平均随诊7.1年 侵袭性乳腺癌风险 比 0.80（0.62-1.04） 和之前是否使用过HRT也没有关系 总结：WHI试验中关于乳腺癌的结论是什么 单雌激素臂：随访7.1年风险没有增加风险 雌孕激素臂： 初次使用者使用5.6年没有增加风险 使用过HRT患者，只有第5年风险增加， 第6年风险消失 WHI的雌激素加孕激素 疗法的数据表明在平均 随访的5.6年乳腺癌的风 险增加，但即使在矫正 了混杂因素，这个增加 也没有统计学意义。 研究之前未使用HRT的 妇女一直到开始治疗后 的7年内也没有乳腺癌的 更高风险。 IMS 2007 附录 WHI的雌激素加孕激素 疗法的数据表明在平均 随访的5.6年乳腺癌的风 险增加。 然而，研究之前未使用 HT的妇女一直到开始 治疗后的7年内也没有 乳腺癌的更高风险。 IMS 2011 附录 强调增加的风险没 有统计意义 IMS 2007 附录 WHI研究结果证实7.1年 的单雌激素治疗在切除 子宫的妇女中不增加乳 腺癌的风险。 在护士健康研究中的前 瞻性队列研究也报告， 雌激素暴露15年内，单 雌激素不增加乳腺癌的 风险。 IMS 2011 附录 同2007 （增加）如下： 关于单雌激素的数据 有矛盾，有些报道了 短期应用增加乳腺癌 诊断，但是另外一些 没有。 强调还是有争论的 WHI还那么重要吗？ 证据的级别（GRADE系统） A级证据（高质量）：良好的RCT的一致结论，没有偏倚的临床观察试验 的特别强烈的结论 B级证据（中质量）：有严重限制的RCT（结论不一致，方法学缺陷，不 直接或不准确的证据）的证据，没有偏倚的临床观察研究的不一般的结 论 C级证据（低质量）：至少一个有争议的结论提供的证据，这个结论来自 观察研究或有严重不足的随机对照研究或为间接证据。 D级证据（极低质量）：至少有一个有争议的结论提供的证据，结论来自 非系统的临床观察或很间接的证据 证据应用范围（GRADE系统） A级证据（高质量）：在多数情况下适用于大部分患者。结果可靠，进一 步的研究不太可能改变目前的结论。 B级证据（中质量）：在大多数情况下适用于大部分患者。进一步研究（ 如果实施的话），有可能会对目前的评估有影响甚至改变目前的结论。 C级证据（低质量）：有高质量的证据时结论可能会改变，进一步的研究 极有可能对我们的评估有重要的影响甚至可能改变我们的结论。 D级证据（极低质量）：有高质量的证据时结论可能会改变，因为至少一 个有争议的结论，任何评估都是很不确定的。 WHI试验被降级（GRADE系统） A级证据（高质量）：良好的RCT的一致结论，没有偏倚的临床观察试验 的特别强烈的结论 B级证据（中质量）：有严重限制的RCT（结论不一致，方法学缺陷，不 直接或不准确的证据）的证据，没有偏倚的临床观察研究的不一般的结 论 C级证据（低质量）：至少一个有争议的结论提供的证据，这个结论来自 观察研究或有严重不足的随机对照研究或为间接证据。 D级证据（极低质量）：至少有一个有争议的结论提供的证据，结论来自 非系统的临床观察或很间接的证据 WHI试验开始被认为是A级证据 WHI试验现在被认为是B级证据 一致认为 由于大的脱落率 适用人群不合适（年龄大） 之前用过激素等原因 WHI的研究结论被认为是B级，等同于一般 的观察研究。 美国内分泌协会（2010）国际绝经协会（2011） E+P组:50-59:33.4% 60- 69 45.3% 70以上： 21.3%。E组:50- 59:30.8% 60-69:45% 70 以上：24.2% E+P组：42% E组：53.8% 临床问题 WHI实验这实验这 个证证明HRT会增加乳腺癌的发发生率，所以我 不用。 解决思路： 认认可客户对户对 于HRT治疗疗的关注 2. 询问询问 客户户关于WHI的观观点和了解程度，并确认认是 否是其最关注的问题问题 。 3. 解释释IMS2011版关于WHI的解读读 4. 询问询问 客户对户对 于以上沟通问题问题 是否还还有疑问问。 IMS 2007 应该使妇女放 心的是乳腺癌 和HT的关系不 大（小于0.1%/ 年）。 IMS 2011 应该使妇女放心 的是乳腺癌和 HRT的关系不大 （小于0.1%/年 ，或者小于1个 人每1000人使用 一年）。 IMS 2011 如何表述危险度 WHO分类发生率 (P) 很常见P 1/10 常见1/100 P 1/10 少见1/1000 P 1/100 罕见 1/10000 P 1/1000 极罕见P 1/10000 药物不良事件不代表着 临床相关。虽然在大规 模的RCT中出现了有统计 学意义的罕见不良反应 ，但在临床中，适用到 某个病人是无关的。所 以要给出绝对增加的风 险，而不是相对的。 乳腺癌的风险小于0.1% 如何表达绝对数量 WHI E+P 乳腺癌：相对风险 增加24% 实际上：每10000妇女使用 HRT一年增加8例乳腺癌（美 国女性） IMS 2007 应该使妇女放心 的是乳腺癌和HT 的关系不大（小 于0.1%/年）。 IMS 2011 应该使妇女放心的 是乳腺癌和HRT的 关系不大（小于 0.1%/年，或者小于 1个人每1000人使用 一年）。 并小于由生活方式 因素如肥胖，酗酒 所带来的风险 IMS 2007 与之相反，WHI研 究的随机对照数据 表明，从开始HT直 到使用的前7年内没 有发现乳腺癌风险 的增加。但也应该 注意到，WHI研究 的大多数受试者是 超重或肥胖者。 IMS 2011 WHI研究的随机对照 数据表明，从开始 HRT直到使用的前5-7 年内没有发现初次使 用者乳腺癌风险的增 加。WHI研究的大多 数受试者是超重或肥 胖者，这会影响他们 基线期的乳腺癌风险 。 更符合试验本身的内涵，之前 是否使用激素影响WHI分层分 析 影响乳腺的风险很多，并因 非常复杂 乳腺癌的发生 影像学检查窗临床发现 加速期 基因突变，细胞恶变 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 年 乳腺癌的流行病学及危险因素 乳腺癌可修正的危险因素（RR） 放射线暴露或者年轻时频繁X线照射2.0-4.0 30岁以后初产1.4-2.0 未产（和35岁前产妇对比）1.5-2.0 超重/体重增加1.2-1.5 饮酒（2-4次/天）1.4 缺少体育锻炼1.2 不母乳喂养1.1-1.2 乳腺癌不可修正的危险因素（RR） 女性99.0 小叶原位癌7.0-10.0 BCRA1 BCRA2基因突变6.0-10.0 年龄大于50岁6.0 直系亲属乳腺癌病史4.0-6.0 高乳腺密度3.0-6.0 不典型增生4.0 母亲60岁以前乳腺癌2.0-3.0 母亲60岁以后乳腺癌1.4 55岁以后绝经2.0 社会经济地位高1.2-1.8 12岁以前初潮1.2-1.3 高个子1.2 乳腺癌累积风险 x 1.000 妇女) 0 10 20 30 40 50 60 70 455055657075 年龄(岁) 60 饮酒 肥胖 HRT 5 年