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<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;全国基层医疗机构 抗菌药物合理应用培训 1 抗菌药物的PK/PD研究 2 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官,而是致病菌,药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素,药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待,近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注,抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。 3 选择抗菌药时需考虑的因素 药物 对细菌MIC 感染部位浓度 结果 药代动力学 吸收、分布、代 谢、排泄 (给药方案) 药效学 ?临床效果 ?细菌清除 ?患者依从性 ?耐受性 ?耐药产生 抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌, 同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。 4 内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 5 剂 量 用 法 血 清 浓 度 感染 部位 浓度 生 物 效 应 Pharmacokinetics 药动学 Pharmacodynamics 药效学 抗菌药物的药动学与药效学 6 药动学定义:在经典的药理学中的定义是机体 对药物的作用(What the body does to the drug)即药物体内过程,A.D.M.E。决定着药 物在血清、体液和组织中浓度的时间过程,这 一过程与药物的剂量有一定的关系。 药动学参数:通过血药浓度-时间曲线可计算出 AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参 数,对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案 ,并为新药人体生物利用度、生物等效性测定 ,个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益 的资料。 一、抗菌药物的药代动力学 7 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 vPeak mg/L:血清(血浆)高峰浓度,简称血峰浓度 ( peak serum (plasma)concentration) vCmax mg/L:最高血药浓度(maximum plasma concentration) vtmax h:给药后达到最高血药浓度的时间,简称达峰时间 (time after doing at which maximum plasma concentration is reached) vT1/2? h:药物的消除半衰期,简称半衰期(elimination half life of drug) vAUC mg?h/L:药时曲线下面积(area under the plasma concentration time curve) vVd L:表观分布容积(apparent volume of distribution ) 8 吸收(absorption) u吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环 的过程。 u口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径 必须经吸收过程。 u与吸收相关的PK参数: l吸收速率常数(Ka) l吸收半衰期(T1/2) l生物利用度(F) l达峰时间(Tmax) l血药峰浓度(Cmax) l首过效应(Fmet) 9 10 分布(Distribution) u药物从给药部位吸收入血,再由血液循环运送到机体各组 织、间质液或细胞液中称为分布。 u与分布有关的PK常数 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低,蛋白结合率愈高,易保留于血浆, Vd相对较小,如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等; 反之,Vd较大,如氟喹诺酮类、大环内酯类等,体内 分布广泛。 血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D 11 代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation) u许多药物在体内经肝脏或其他组织器官( 如胃、肺、肠粘膜等)的药物转化酶作用。 u第一步,相反应(phase reaction) 可通过氧化、还原或水解,使多数药物灭活 ,少数反而活化; u第二步,相反应(phase reaction) 与体内物质结合后使药物活性降低,极性增 高,而有利于排出体外。 u生物转化与排泄统称消除。 12 u肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物 转化的主要酶,称之肝药酶,现已发现70余种, 因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、 营养),酶水平或活性的个体差异较大。 u肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环 内酯类(如红霉素)和氟喹诺酮类(如依诺沙星 )对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激 活,加速代谢。 代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation) 13 排泄(Excretion) 大部分抗菌药物经肾排泄,部分经肝胆系统排出; 尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中 。 肾排泄: v青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷 类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 v大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄 ,但也可在尿中达到较高浓度。 v肾功能减退时,主要经肾排泄的药物消除半 衰期(T1/2)延长,应适当调整剂量。 14 胆汁排泄: v大环内酯类、林可霉素类、利福平、 头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆 系统排泄。 v氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等 在胆汁中可达一定浓度。 15 v二、抗菌药物的药效动力学参数 v(抗菌药物合理用药技术平台) 药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body),着重于研究剂量与药理效应作用关 系,即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影 响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果 、药物毒性的关系。 抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC 、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与 LD50/ED50(TI)等。 16 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 vMIC mg/L:最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range vMBC mg/L:最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve vMPC mg/L:防突变浓度(mutant prevention concentration) MSW, 突变选择窗(mutant selection window),即 MIC与MPC之间的浓度范围 17 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示, MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标,累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线,可用于比较不同抗菌药 物效价强度。 ? 18 图 浓度-累积抑菌率曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 -101234567 抗菌药物浓度(logC) 累积抑菌率 (%) 19 3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作 用时间为横坐标,以细菌计数为纵坐标描记的时 效曲线。 曲线一般分三个时相:延迟期、杀菌期 和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速 度和持续时间。 20 细菌 延迟期(速度) 计数 杀菌期(持续时间) 恢复再生长期 杀菌曲线 药物作用时间 21 抗生素杀菌曲线 22 4、联合药敏指数(FIC) (Fractional inhibitory concentration index) B 药 FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应 23 左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌(n=30)浓度-累积抑菌率曲线 注:左氧沙星单用,左氧沙星联用,头孢硫脒单用,头孢硫脒联用 24 抗生素后效应(postantibiotic effects, PAE)系指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物清 除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应,是抗 菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后,药物在细 菌靶位仍长时间结合,而致细菌非致死性损伤、 恢复再生长时间延迟所致。 5. 抗生素后效应(PAE) 25 T cfu PAE 对照组 实验组 Fig PAE表示清除抗菌药物后,实验组与对照组恢复对数生长期时 相当于细菌数目增加1 lg的时间 26 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式 替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE 27 PAE的影响因素 v细菌种类及接种量; v抗菌药物种类; v抗菌药物浓度; v细菌与抗菌药物接触时间; v其他因素:机体的病理、生理状态, 药动学指标,机体免疫力等 28 6、抗生素后促白细胞效应(PLAE) 指细菌与抗菌药物短暂接触后,产 生非致死性损伤,由于细菌形态改变,可增 加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用,从而 产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应,使 细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较 长的主要机制。 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 29 7.MPC-防细菌变异浓度 MPC(Mutant Prevention Concentration) n药物的临界浓度值,高于该值,选择性耐药的 变异菌株增殖发生率很小 n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 n应用MPC值,能预测在达到根除感染目的同时, 兼顾防止耐药性的产生 Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 30 服药后时间 MIC MPC 血清或组织中药物浓度 MSW MPC-防细菌变异浓度 (mutant prevention concentration,MPC) 抗菌药物治疗时,当治疗药物浓度高于MPC,不仅可以治疗成功,而且不 会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,自然不能达到预期的治疗成功,但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内,即使临床治疗成功,也将 可能出现耐药突变。 31 10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 野生株 耐药突变株 免疫功能受损 免疫 功能 健康 感染被 清除 播散 爆发流行 MIC 32 野生株 耐药突变株 在自身免疫 系统的帮助下 感染被清 除 X 感染被清除 MPC 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 33 莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系 (对于肺炎链球菌) Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441. MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 2 mg/L 时间(时间(h h) 血清浓度(血清浓度(mg/Lmg/L) 34 关闭、缩小和避开“突变选择菌” u新药 u&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
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