免疫调节与免疫干预 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量 的反馈性升高, 并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并 自行启动调节机制 Immune regulation The ability of the immune system to sense and regulate its own responses 免疫系统的 反馈调节和内环境稳定 大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机 体产生强有力的特异性免疫应答。这一应答 往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体 被清除之后，免疫系统凭借其感知能力，通 过反馈调节，恢复内环境稳定。 免疫调节是一个由多因子参与的复杂 的生物学现象。任何一个调节环节的失误 ，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏 离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持 续感染和肿瘤等疾病的发生。 免疫干预是人为地修正或改变正常或 异常的免疫应答格局，也包括改变和修正 免疫调节的进程，用于疾病防治。 microbe SARS patient healthy subject severe inflammation reaction in lung 一、固有免疫应答的调节 1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节 二、抑制性受体介导的免疫调节 三、调节性T细胞 四、抗独特型网络的调节 五、效应功能的负向调节 六、最适免疫应答格局的群体调节 一、固有免疫应答的调节 1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的 相互作用和调节 固有免疫应答中的双时相负调节 抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。 IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1: I 型细胞因子信号转导抑制因子 刺激信号 NF-B, MAPK IRAK-M, SOCS-1 PI-3K 早期后期 抑制信号 抑制信号* 效应期 特点：维持适当的反应强度 耐受期 特点：无反应性 炎症反应时间 细 胞 应 答 强 度 固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节 ASK1: 凋亡信号调节激酶1; IRAK: IL-1受体相关激酶; MAPK: 丝裂原激活蛋白激酶; MyD88: 髓样分化因子 88; NF-B: 核因子B; PI 3K: 磷酸肌醇 3激酶; PIP2：2磷酸磷脂酰肌醇； PIP3: 3磷酸磷脂酰肌醇；PKB: 蛋白激酶 B; Rac: 小G蛋白; SIGIRR: 单一Ig IL-1R相关分子; TIRAP: TIR (Toll/IL-1 受体) 相关蛋白; TRAF6: TNF 受体相关因子6。 炎症细胞因子基因转录 TLR4CD14ST2SIGIRR MD2 MyD88 TIRAP TRAF6 SOCS1 IRAK1 IRAK4 NF-B MAPK PKB PI 3K MyD88s IRAK-M 受体 衔接蛋白 信号分子 激酶 转录因子 抑制因子 基因转录 激活 抑制 Rac1 PIP2 PIP3 ASK1 Jak PTP SOCS PTP PIAS Stat Stat Y Yp Ck Ck-R Ub Jak 蛋白 酶体 泛素 细胞 核 细胞因子Jak-STAT 信号途径的反馈调节 四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、 对已激活Stat的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素-蛋白酶体降解所承担。 C 蛋白质 泛素化降解 Jak Stat CIS SOCS1 SOCS3 Jak A Jak Stat Stat 胞核 DNA 细胞因子受体 细胞 因子 SOCS家族部分成员 D N端区 SH2结构域 SOCS盒 胞核 B 基因X,Y,Z SOCS 基因 生物学 效应 Yp Stat 其它 信号途径 基因转录 Stat 细胞因子 细胞因子受体 磷酸 化 胞核 Jak Y CIS SOCS1 SOCS2 SOCS3 pY SOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导 受SOCS调控的主要因子 细胞因子 克隆刺激因子 激素和生长因子 PAMP CIS IL-2,3 EPO GH, 催乳素 SOCS-1 IL-2,-4,-6,-7,-12,-15 EPO,TPO,TDLP GH,催乳素,胰岛素, LPS,CpG IFN-/,-,LIF,TNF- leptin SOCS-2 IL-6 GH,IGF-1 SOCS-3 IL-2,-4,-6,-9,-11, EPO GH,催乳素,胰岛素, IFN- /,-,LIF leptin SOCS-5 IL-4, -6 CIS: 细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO: 红细胞生成素；GH: 生长激素；IGF-1：胰岛素样生长 因子；LIF: 白血病抑制因子；TPO: 血小板生成素；TSLP: 胸腺基质淋巴细胞生成素。 表12-2 一些主要的补体调节因子 调节因子 分布 靶分子 作用机制 1 CI抑制物(C1INH) 血浆蛋白 C1r, CIs 与靶目标结合使其与C1q解离 C4结合蛋白(C4BP) 血浆蛋白 C4b 取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4b I 因子 血浆蛋白 C4b,C3b 丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4b H因子 血浆蛋白 C3b 取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解 1型补体受体 (CR1) Bl,FDC C4b, C3b 协助I因子,使靶分子降解 膜辅蛋白 (MCP) Wc,Ep,En C3b,C4b 促进I因子对C3b和C4b的降解 衰变加速因子(DAF) Bl,Ep,En C4b2b 取代C2b与C4b结合，取代Bb与C3b结合 膜裂介抑制物 (MIRL) 广泛 攻膜复合物 与C9结合,干扰复合物形成 Bl: 血细胞； Wc: 白细胞；Ep: 上皮细胞；En: 内皮细胞； 种间补体调节蛋白DAF失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥 血小板中性粒细胞 IL-8, IL-1 TF, E-选择素 XNA HAR抗原 人 补体 MAC C4b2b3bC4b2bC5b6789 C4b C2 猪DAF 抗体、细胞因子与神经内分泌系统 免疫调节与免疫干预 二、抑制性受体介导的免疫调节 1、免疫细胞激活信号转导的抑制 性分子和受体 2、各种免疫细胞的抑制性受体及 其反馈调节 免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点 基因转录 激活 抑制 Zap-70, SykSHP-1, SHP-2 ITAMITIM Src PTK PTKPTP 磷酸化 激活性 受体 抑制性 受体 磷酸化脱磷酸化 T 细胞 B 细胞 T 细胞 肥大细胞 NK 细胞 TCR-CD3 BCR-Ig/Ig V9V2 TCR FcRI KIR-S + DAP12 CD94/NKG2C + DAP12 NKG2D + DAP10 NCR + /FcR1 CD16 + /FcR1 CTLA-4, PDL-1, BTLA FcRII-B, CD22 CD94/NKG2A FcRII-B KIR-L CD94/NKG2A ILT-2 免疫细胞 激活性受体（ITAM+） 抑制性受体（ITIM+） 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 Costimulation molecules and their receptors in T cell activation and the related immune responses ligand receptor ITAM/ITIM Ig-SF B7-1 CD28 ITAM B7-2 CTLA-4 ITIM B7-H1 PD-1 ITIM B7-DC ? B7-H2 ICOS B7-H3 ? HVEM BTLA ITIM 1 Adh mol CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1 TNF CD40L CD40 OX40L OX40 4-1BBL 4-1BB T T APC APC 24 h B7 CD28 Ag TCR B7 CTLA-4 激活信号 I T I MI TAM 抑制信号T细胞 CTLA-4对T细胞激活的反馈调节 通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体 CD28 和 CTLA4 调节 T 细胞的激活 抗原递呈细胞 T细胞 激活 抑制 CD28 CTLA4 抗CD28 抗CTLA4 (Fab)2 B7 CTLA4-Ig 用特异性单抗 Fab 段封闭抑制性受体 CTLA-4 增强机体抗肿瘤免疫力 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节 干扰 B 细胞激活的信号转导 BCR (mIgM)抗BCR抗体Ag-Ab复合物 FcRII-B FcRII-B ITIMITIM BCR (mIgM) 抗BCR抗体 (Ab2) FcRII-B ITIM B 细胞激活信号转导受阻 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升 高，并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制 小鼠品系产生抗KLH抗体的能力受抑制性受体 FcRII-B不同等位基因的调控 Ag ( KLH ) 2 周后测抗 KLH 抗体 kR dS dR dR b b bR R S H-2 FcRII-B MRL AKR NZB BALB/c DBA/2 BXSB C57BL/6 C57BL/10 抗KLH抗体含量 kS H-2 Fc RII-B 人NK细胞的抑制性受体和激活性受体 KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体； ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物）； ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白 allo- cell tumor cell normal cell virus- Infected cell NK NK NK NK + + + + kill kill kill no kill NKs cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligand activati