肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理 粒缺的分级和定义 中性粒细胞减少是放化疗的常见不良反应，美国感染病学 会（IDSA）粒缺并发热指南和德国血液肿瘤感染工作组 （AGIHO）指南定义如下： 中性粒细胞缺乏： - 中性粒细胞2000/mm3 Mild Moderate Severe life-threatening 粒缺性发热FN的定义和分级 在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN （占30%） 2540%初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN(Febrile Neutropenia) 中性粒细胞缺乏发热： - 口表单次体温38.3 -中性粒细胞500/mm3 - 或两次38.0持续至少1小时 - 或1000/mm3，预计2日内降至500/mm3 - 或12小时内两次体温38.0 德国血液肿瘤学会根据感染与粒缺的幅度和持续时间危险分级（AGIHO ） 低危：粒缺5天，无原发病症状、无低血压、无慢阻肺、无脱水，实体瘤或无真菌感 染，在医院外发热，年龄60岁 中危：粒缺持续6-9天 高危：粒缺持续10天 中性粒细胞减少的危害 中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因（ 61.2%）。 中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量 粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者 与中性粒细胞数500的 患者相比，中性粒细 胞数20% ） 中 （10-20%） 低 （10%） 中性粒细胞减少性发热预防性应用CSF c,e 化疗治疗目的 治愈/辅助f 延长生存/ 生活质量 控制症状/ 生活质量 CSFs（1级）gCSFs（1级）iCSFs i 考虑使用CSF考虑使用CSF i考虑使用CSF k 不使用CSF j不使用CSF不使用CSF CSFs =生长因子 l疾病 l化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗 l患者危险因素d l治疗目的 （治愈性或姑息性） MGF-1 FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，10%为低危，同时 根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF 高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF 而中危患者可考虑使用G-CSF 对于低危患者则不须使用G-CSF，仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发 症甚至死亡时才考虑应用 CSFs的一级预防 MASCC关于FN风险的评分预测模型（源于1386例FN患者的数据 分析） 特征评分 疾病负担 没有或者轻度症状5 中度症状3 无低血压5 无慢性阻塞性肺病4 实体瘤或无既往真菌感染4 门诊状态3 无脱水3 年龄20%） 的疾病及化疗方案 MGF-A 隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 34 乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（辅助性）36 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36 AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅 taxane 部分）37 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 39 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性）40 长春花碱（转移性的或复发性的）41 宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42 托泊替康（复发或转移性的）43 伊立替康（复发或转移性的）44 结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45 食管癌 伊立替康/顺铂 46 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 47 中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%） 的疾病及化疗方案 非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59,61 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 62 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）63 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 62 多西紫杉醇 (晚期/转移) 61 卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 64 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 66 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 67 子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）68 在评估时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还 需要考虑下列因素： 老年患者，特别是 65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵 治疗前存在：中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常，特别是胆红素升高 MGF-B 中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%） 发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素 对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患 者的情况进行评估 如上次化疗出现了FN 或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF ，则此次须考虑调 整剂量或调整方案 如上次没应用G-CSF，则此次须预 防性使用G-CSF 出现过 一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为50%60%，而使用G-CSF可使 再发风险 降低50% 出现FN 后在下个疗程中预防性使用G-CSF 的主要目的是维持化疗药物的剂量 ，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS 或OS CSFs的二级预防 MGF-2 三大指南一致推荐感染预防性使用G-CSF 一级预防 FN发生的危险度为20%以上，必须进行一级预防 FN发生的危险度为10%20%，考虑进行一级预 防 二级预防 非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤 患者 上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF 出现过一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的 几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险 降低50% 小 结 rhG-CSF的特点及不足 特点 预防中性粒细胞减少症的发生 减轻中性粒细胞减少的程度 缩短粒细胞缺乏症的持续时间 加速粒细胞数的恢复 减少合并感染发热的危险性 不足 体内半衰期短 ，仅为4-5个小时 易被酶水解和肾脏清除 多次注射引起不良反应 半衰期不随剂量增加 而增加 粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代 美国 1991年neupogen 上市 齐鲁 2000年瑞白上 市 美国 2002年 neulasta上市 齐鲁 2015年新瑞白 上市 目前国内有G-CSF厂家16 家，其中齐鲁制药瑞白占 40%市场份额，年销售额 额月10亿。 全球市场来看，amgen公司的短效G-CSF增速较为缓慢，长效制剂neulasta销售额由2002年 的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元，年复合增长率为22.7%。 PEG-G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿 的PEG链。PEG链无毒，不与生物组织或器官相互作用。链上每个环氧乙烷单元可紧密地与 2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构 这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解或被巨噬细胞吞噬。并且高度水化的结构可阻止 分子被肾小球滤过。 PEG-G-CSF分子结构特征 G-CSF PEG PEG-G-CSF PEG-G-CSF的结构分子量是G-CSF的2倍以上 18.8KDa 重组人粒细胞刺激因子 （rhG-CSF） 20KDa 聚乙二醇（PEG） + rhG-CSF蛋白N 末端定点交联联 聚乙二醇化 重组人粒细胞 刺激因子 聚乙二醇化 改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征 多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比星 ，聚乙二醇化干扰素等 PEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，这与 rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF 浓度明显下降，这种现象被称为PEG-rhG- CSF血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用 。 避免ANC过高 PEG-G-CSF经中性粒细胞介导而清除，高效升白且避免ANC过高 特点长效G-CSF普通G-CSF优势 清除方式 在血液中清除受ANC 的介导 肾小球过滤清除+ANC 介导的清除 机体自我调节清除机制，更 加智能高效 半衰期血浆半衰期47小时血浆半衰期3-8小时一个化疗周期一次用药即可 血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大 更有效预防FN，减少3、4 度粒细胞减少的持续时间 给药频率 每个化疗周期（21天 ）仅注射一次 每天注射用药方便，患者依从性更好 PEG-G-CSF与G-CSF比较的优势 研究发现，当PEG-G- CSF的血药浓度大于 2ng/ml时，ANC值与PEG -G-CSF的血药浓度呈负相 关。 用药后的第12天，所 有入组患者的ANC 均大于 109/L，由于PEG-G-CSF 的负反馈调节机制， PEG -G-CSF的血药浓度均小于 0.2ng/ml。 安全性评估：密集化疗用药方案研究 机体自我调节清除机制使PEG-G-CSF血液浓度维持到粒细胞计数恢复正常水平 用药12天之后粒细胞无明显增加，提示第二个化疗周期可以在注射PEG-G- CSF后第12天开始。 新瑞白3期临床试验总结 目的 观察PEG-rhG-CSF用于预防乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者化疗 后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效，为临床合理应用提供依据。 方法 依据随机、开放、平行对照原则，将受试者按1:1:1比例随机分配: 试验1组（PEG-rhG-CSF 100g/kg，PEG-G-CSF100UG/KG组） 试验2组（PEG-rhG-CSF 6mg，PEG-G-CSF6MG组） 对照组（rhG-CSF 5g/kg/day，G-CSF5UG/KG组） 乳腺癌患者接受2个化疗周期的试验观察，非小细胞肺癌患者根据病情 接受1-2个化疗周期的试验观察。 所有患者采用TAC/TA联合化疗方案或多西他赛联合卡铂化疗方案，化 疗周期均为21天一个周期 新瑞白疗效显著，不劣于G-CSF5ug/kg/d 连续使 用10天注射，且更具临床优势 进行TAC/TA化疗方案的乳腺癌或非小细胞肺癌患者，于化疗后48小时 单次注射PEG-rhG-CSF 100g/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率 低，程度轻，疗效确切。与连续注射rhG-CSF 5g/kg/d比较，预防化 疗引起的中性粒细胞减少的疗效相当且更具优势。 新瑞白安全性好，不良反应发生率与G- CSF5ug/kg每日注射相当 国外多项研究表明，长效G-CSF具有更好的临床获益 肿瘤类 型 FN发生率 有效性安全性 粒缺发生率住院发生率 化疗剂量改变发 生率 抗生素使用 率 AEs发生率 PEG-G-CSF n=77 G-CSF n=75 高风险 乳腺癌 13%vs20 % 4度C1： 84%vs83% 18%vs31% 减量：- 5%had25% 正常剂量90% 17%vs21% G-CSF相关： ALL：57%vs58% 严重：1.3%vs2.7% 骨痛： ALL：37%vs42% 严重：1 %vs8% PEG-G-CSF n=147 G-CSF n=150 乳腺癌9%vs18% 4度C1： 77%vs79% - 骨痛： ALL：25%vs26% G-CSF相关： 严重：19%vs20% PEG-G-CSF n=463 Placebo n=465 乳腺癌1vs17%- FN 1%vs14% 正常剂量 80%vs78% 2%vs10% 骨痛： ALL：31%vs2