珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 组合型人工肾与尿毒症组合型人工肾与尿毒症 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 我国肾衰病人替代治疗人数 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 尿毒症毒素与血液透析并发症 Piorry、 Heritier 尿毒症概念 1840年 200余种 毒素 尿毒症症状 机体代谢紊乱 细胞与组织器官 结构损伤与功能 失常 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 尿毒症毒素 小分子水溶性溶质 与蛋白质结合的小分子化合物 中分子物质蛋白质类尿毒症毒素 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 1、尿毒症患者浓度水平明显高于正常人 2、有明确的理化性质与分子结构 3、与特异的尿毒症症征明确相关 4、可在动物模型再现尿毒症症征或组织细 胞损伤现象 5、清除该物质时可减轻或缓解尿毒症症状 尿毒症毒素的特征 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 分子量约9000D，存在四种不同形式 1、全段PTH （iPTH） 2、氨基末端PTH （N-PTH） 3、中间段PTH （M-PTH） 4、羧基末端PTH （C-PTH） 其中1、2两种形式为活性状态 甲状旁腺素（PTH） 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- PTH破坏机体免疫防御功能： 1、增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放 2、抑制白细胞化学趋化现象 3、抑制单核细胞吞噬过程 4、损伤淋巴细胞功能，加速细胞衰老 5、增加ESRD患者的感染率与死亡率 甲状旁腺素（PTH） 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- PTH致皮肤瘙痒： 1、引起高钙血症、皮肤转移性钙化 2、刺激皮肤肥大细胞释放组织胺 3、神经末梢能量代谢异常致脱髓鞘 4、细胞内外离子失衡 甲状旁腺素（PTH） 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- PTH诱导或恶化肾性贫血： 1、抑制红细胞生成过程 2、阻断促红细胞生成素的生物效应 3、增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命 甲状旁腺素（PTH） 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- PTH 清除 减少 高磷血症 低钙血症 1,25（OH） 2D3不足 肾功能 衰竭 合成 过多 生理状态下，PTH可作用于体内多种靶组织、靶器官 多种组织器官的功能紊乱与组织损伤 软 组 织 钙 化 钙 化 防 御 心血 管功 能异 常 肾 性 骨 病 神经 系统 功能 紊乱 胰岛 素抵 抗和 高血 糖症 高甘 油三 酯血 症 免 疫 功 能 受 损 骨髓 纤维 化和 骨硬 化症 皮 肤 瘙 痒 性 功 能 障 碍 甲状旁腺素（PTH） 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 透析相关性淀粉样变是长期血液透析患 者常见而严重的致残性并发症，主要表现为 关节和关节周围骨组织的淀粉样物沉积。 年龄和透析时间是其高危因素，有报道 称透析超过10年的患者有65出现病理或放 射学改变，20年以上者的发病率达100。 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 2M是由100个氨基酸组成的多肽链， 相对分子质量为11800，几乎表达于所有有 核细胞，2M淀粉样变的发病机制目前仍 不甚明了，沉积纤维中主要包括2M、血 清淀粉样P成份、蛋白聚糖等。 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 2M的AGEs修饰被认为是2M淀粉样变 发病的重要因素，但所起的具体作用尚不清 楚。AGEs-2M与其受体结合，可加强单核 细胞的趋化和激活，分泌细胞因子促进滑膜 细胞的胶原合成、破骨细胞的骨吸收而对淀 粉样变的骨关节炎起作用。 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 2M淀粉样变可发生在全身各部位，包括 骨关节、滑膜、肌肉、肌腱以及内脏等，引起 相应症状。 主要表现于骨骼、肌肉系统，内脏累及较 少，发生亦晚，可能与缺少足够的相应组织活 检病理有关。 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 早期2M沉淀于软骨的表面，中期累及滑 漠和关节囊，后期2M沉淀周围出现巨噬单 核细胞的积聚。 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 腕管综合征是2M淀粉样变的早期特征 性表现，透析35年即可出现，随透析年数 增多其发生率增高，15年后可达100 骨关节病变：慢性关节疼痛是2M淀粉 样变的主要症状，疼痛也于夜间或透析时加 重。肩关节最早受累且最常见，发生率在透 析5年时为3434，13-19年后可达100 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 2-微球蛋白 通常认为透析10年以上的患者，2M 淀粉样变不再局限于骨骼肌肉系统，淀粉 样物质可沉积于全身血管壁和间质。 少数患者可表现出腹泻、消化道出血 、溃疡穿孔、巨舌症、肺动脉高压、心力 衰竭、心瓣膜病等症状。 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- AGE分子量多数小于10KD，是蛋白质 的氨基组、脂质和脂蛋白非酶糖基化反应 的终产物，反应早期产物仍有可逆性，而 晚期产物则较稳定，失去可逆性。 糖基化终末产物 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 1、诱导细胞因子表达 2、调节多形核白细胞功能 3、诱导多形核白细胞凋亡 4、诱导化学趋化反应 5、增加葡萄糖摄取过程 6、损伤腹膜结构与功能 7、蛋白修饰作用，如修饰2M 糖基化终末产物 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 1 1、AGEAGE产生过多产生过多 2 2、肾清除能力低、肾清除能力低 3 3、血透清除少、血透清除少 糖基化终末产物 A A G G E E 蓄蓄 积积 心血管并发症心血管并发症 免疫损害免疫损害 相关淀粉样变性相关淀粉样变性 骨关节损害骨关节损害 氧化应急损害氧化应急损害 血脂异常血脂异常 加速性动脉硬化加速性动脉硬化 腹膜损伤与硬化腹膜损伤与硬化 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 中性粒细胞产生氧化物增多，或氧化 物的清除减少，均可导致AOPP增加 AOPP的积聚可反映尿毒症时清除受损 伤蛋白的能力下降 高分子量的AOPP为600KD，是蛋白质的 集合体；低分子量的AOPP为80KD左右，白 蛋白是其主要成分。 终末氧化蛋白产物 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 1、AOPP是一组“奇特”的毒素和前炎症介 质，可引起免疫紊乱、炎症损伤及氧化 应激损伤 2、对内皮细胞具有多种生物学效应，包括 增殖、调亡、黏附分子和趋化因子表达 3、动脉粥样硬化，心血管并发症 终末氧化蛋白产物 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质 合成性含硫氨基酸，它是在蛋白质分解代 谢过程形成的中间产物（分子量135D） 同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸 发生转硫反应而形成半胱氨酸 同型半胱氨酸 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 高Hcy血症是心血管疾病的一个独立的 危险因素，随着血中Hcy水平增高，颈动脉 狭窄、颈动脉内膜增厚、冠状动脉疾病、 心肌梗塞和深静脉血栓的发病率升高 同型半胱氨酸 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- Hcy致血管疾病的机制： 1、引起内皮产生的松弛因子(NO)减少 2、刺激平滑肌细胞增殖 3、增加血栓调节素表达 4、增加蛋白酶C的活性 5、抑制内皮细胞生长等作用有关 6、使低密度脂蛋白氧化促进动脉硬化 同型半胱氨酸 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 同型半胱氨酸 随访时间 无事件生存机率 同型半胱氨酸水平与生存率关系图 同型半胱氨酸水平每升高1mmol/L,尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升1% 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- ADMA的分子量202D 内源性NO合成酶抑制剂，抑制NO合成 ESRD患者高血压原因之一 参与动脉粥样硬化的形成过程 诱导大脑血管收缩 抑制乙酰胆碱诱导的血管舒张作用 非称性二甲基精氨酸 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的激素 样细胞因子，属于IL6细胞因子家族，结 构上与IL - 6非常相似，由167个氨基酸组 成，分子量16000D 瘦素通过其受体发挥作用，受体主要表 达于下丘脑，在肺、肾、脂肪组织、内皮组 织、单核血细胞、胃、骨骼肌、肝、胰岛、 胎盘等部位也有少量表达 瘦 素 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- Leptin 营养 不良 高脂 血症 心血管 并发症 免疫 异常 胰岛素 抵抗 高胰岛素血症 CRP TNF- IL-1 CKD 排泄 障碍 清除合成 瘦 素 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 一大类主要由免疫细胞和相关细胞 产生的高活性、多功能小分子蛋白质， 分子量一般在十几几十KD 在免疫细胞分化发育、免疫调节、 炎症反应、造血功能中发挥重要作用。 细胞因子 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 一般分为六类： 白细胞介素(IL) 干扰素(IFN) 集落刺激因子(CSF) 肿瘤坏死因子(TNF) 生长因子(GF) 趋化因子(CK) 细胞因子 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 1、CKD时内外环境的改变可促使应激反应 发生，细胞因子随之释放增多 2、清除细胞因子能力降低，体内炎症物 质蓄积可引起炎症反应 3、各种CKD疾病发生过程中，均存在机体 免疫功能异常并自始至终都伴随着炎 性因子的异常表达 细胞因子 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 4、疾病状态下产生的其他各种内外致病 因子的积聚如AGEs、AOPP等可触发体 内的免疫应答，诱发炎症状态 5、CKD存在的氧化应激反应激活外周血 单核细胞，产生一系列炎症介质，导 致微炎症状态的发生 6、感染诱导炎症反应 细胞因子 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 7、透析液被污染，激活单核细胞释放多 种细胞因子; 8、透析膜生物相容性差激活补体成分， 促进单核巨噬细胞产生细胞因子， 刺激肝脏合成急性期反应蛋白； 9、透析膜通透性高时，透析液内细菌产 物可通过透析膜反渗入血； 细胞因子 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www.livzon- 并发症累及全身所有系统器官 1、微炎症状态 2、心血管并发症 3、促红细胞生成素抵抗 4、食欲不振，营养不良 5、低白蛋白血症 细胞因子 珠海丽珠医用生物材料有限公司 www