托伐普坦（Tolvaptan） 目录 AVP在心衰中的病理生理 托伐普坦作用机制 01 02 03 心衰领域中的临床研究 结语 04 心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交 感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反 复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要 的一个组成部分。 体液潴留导致心衰患者反复住院 血管加压素(Arginine vasopression，AVP）/抗利尿激素（ antidiuretic vasopressin，ADH） 血管、心肌、血小血管、心肌、血小 板、肝细胞和子宫板、肝细胞和子宫 肾脏肾脏肾脏肾脏 集合管集合管 AVPAVP _ + + V1a V1a 受体受体 V V2 2 受体受体 血血浆浆浆浆渗透渗透压压压压升高升高 压压压压力感受器力感受器 血管加血管加压压压压素素 IIII 血血浆浆浆浆渗透渗透压压压压降低降低 压压压压力感受器力感受器 钠钠钠钠尿尿肽肽肽肽 个氨基酸的肽类激素 在下丘脑合成 从垂体后叶被分泌到血液中 有文献报道外周组织如心脏也可分 泌AVP 垂体前叶 垂体前叶垂体前叶 V1bV1b受体受体 渗透压 (+1%) 血浆中Na+ 离子浓度 渗透压-感受器 下丘脑 垂体后叶 血容量 (- 810%) 血压 （-1015%） 压力-感受器 心房和大血管 AVP 释放口渴 水摄入 自由水增加 肾脏集合管 自由水重吸收 AVP 分泌调节 SIADH 心衰 Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan. Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195. (n=10)(n=10)(n=19) (n=23) (n=20) 血管加压素水平 (pmol/L) 1.7 4.9 5.5 * 13.4 * 26.9 年龄匹配 对照组 NYHA Class I NYHA Class II NYHA Class III NYHA Class IV AVP升高幅度与心衰严重程度相关 P 5.5 mEq/L 血红蛋白 9 g/dL Gheorghiade M, et al. JAMA. 2007;297(12):1332-1343; Konstam MA, et al. JAMA. 2007;297(12):1319-1331. 短期：托伐普坦明显改善心衰症状 n=1835 n=1600 n=1595 P0.001 P=0.02 Gheorghiade M,Short-term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure. JAMA.2007 Mar 28 所有病因死亡率所有病因死亡率 TLV PLC Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68 TLV 30 mg PLACEBO Proportion Alive 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Months In Study 03691215182124 2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 97 2061 1781 1440 1109 840 580 400 233 95 HR 0.98; 95%CI (.87-1.11) Meets criteria for non-inferiority 心血管死亡率或心衰住院率心血管死亡率或心衰住院率 Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55 TLV PLC Proportion Without Event 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 03691215182124 2072 1562 1146 834 607 396 271 149 58 2061 1532 1137 819 597 385 255 143 55 HR 1.04; 95%CI (.95-1.14) TLV 30 mg PLACEBO Months In Study 长期总体结局 Konstam et al. JAMA 2007 长期低钠亚组：可改善预后 Subjects with Baseline Sodium 130 mmo/L (ITT Population) Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14) TLV PLC p0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979 Months in Study 03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2 PlaceboTolvaptan Subjects with Baseline Sodium 130 mmo/L (ITT Population) Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165) TLV PLC 03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 92 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Months in Study Proportion Remaining in Study 门诊门诊随访访住院时时 对肾功能没有影响 尿素氮 BUN (mg/dL) 血清肌酐酐 (mg/dL) -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 Day 1 Day 7 or Discharge 1 48162432404856 1912 1925 1864 1886 1755 1761 1620 1614 1381 1382 1168 1203 955 978 813 821 675 677 525 537 TLV PLC -4 -2 0 2 4 6 8 Day 1 Day 7 or Discharge 1 48162432404856 TLV PLC 1980 1987 1828 1820 1687 1674 1433 1434 1220 1247 1001 1014 851 853 713 706 558 559 1940 1951 托伐普坦 安慰剂 After Discharge (wk)Inpatient 利尿剂治疗利尿剂治疗 肾脏灌注降低肾脏灌注降低 血流减少血流减少 神经激素激活神经激素激活 27 心衰中“医源性”心肾综合症 患病率和死亡率增加患病率和死亡率增加 肾功能受损肾功能受损 利尿剂抵抗利尿剂抵抗 (pg/ml)(ng/ml/hr) 服用前和服用后小时差别 n=6, Mean + SEM, * p0.05, * p0.01 vs. control, # p0.01 vs. Furosemide 1 mg/kg 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 250 0 0.1 0.2 0.3 0 0.1 0.2 0.3 托伐普坦托伐普坦 (mg/kg)(mg/kg) 呋塞米 (mg/kg) 0.3 13 100.3 130 0.3 13 100.3 1 3 0 AVPAVP 血浆肾素活性 肾上腺素 醛固酮 (pg/ml) (ng/ml) * * * * * * 不激活神经激素 (托伐普坦与呋塞米) 托伐普坦托伐普坦 (mg/kg)(mg/kg) 呋塞米 (mg/kg) % 与安慰剂相比变化% * * * * * p0.05与安慰剂剂比; *p0.001 与安慰剂剂比 Costello-Boerrigter et al, AJP 2005 托伐普坦较呋塞米 对肾脏血流动力学影响 托伐普坦降低急性失代偿性心衰 危险人群肾损伤的风险 Yuya Matsue Journal of Cardiology 61 (2013) 169174 失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦 防止急性肾损伤改善中期预后 实验设计 实验结果 35 安全性 ：耐受性良好,最常见的不良反应与其作用 机理相关(口渴, 口干, 尿多) Konstam MA.JAMA.2007 297(12):1319-31 结论 血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用 血管加压素受体拮抗剂托伐普坦能在短期显著改善心衰患者 容量超负荷且不影响电解质平衡并有保护肾功能的作用 托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响, 对某些患者如低钠 血症、肾功能不全和充血症状患者有长期的益处 掌握应用时间-失代偿时即刻使用，可改善中期预后 2013年美国ACC/AHA心力衰竭管理指南建议，经指南导向的药 物治疗后仍存在高血容量低血钠者，可使用血管加压素拮抗剂托 伐普坦。 2014中国心衰指南推荐托伐普坦用于充血性心衰常规利尿剂治 疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，可显著改善充 血相关症状且无明显短期和长期不良反应。 2016欧洲ESC心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗容量负荷过重伴 难治性低钠血症的患者（口渴和脱水为不良反应） 指 南 推 荐 感谢聆听