幽门螺杆菌及相关性疾病 的诊治 * * 1 1 一、幽门螺杆菌的发现 100多年曾有多篇胃内HP报道，但都不受重视。 传统认为胃内的酸环境会将吞入的微生物迅速杀死 ，它们不可能存活。 只有胃萎缩、溃疡坏死碎屑中才会有微生物生长， 而且属继发性感染，多为真菌。 DateDate 2 2 马歇尔和沃伦的发现 正规化研究发现这种细菌与胃炎组织学胃炎有密 切关系。但是组织学发现的细菌及其胃炎与大多 数临床症状无关。 1979年4月，H-E病理切片中发现无数杆菌紧粘着 胃上皮。Warthin Starry银染色，低倍镜下就能看 到。 所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌。 1984年4月，论文发表。引发一场革命。 DateDate 3 3 获诺贝尔奖 2005年，Barry J. Marshall和J. Robin Warren因HP的发 现被授予诺贝尔生 理学或医学奖 DateDate 4 4 诺贝尔奖委员会的致词 “由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得 原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生 素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。” “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压 力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现 在已经得到普遍证明，超过90的十二指肠溃疡和 超过80的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。” DateDate 5 5 二、认识幽门螺杆菌 DateDate 6 6 (一)幽门螺杆菌的生物学性状 Hp在光镜下是一种革兰氏阴性杆菌，常作S形或 弧形弯曲。电镜下呈单极多鞭毛。Hp借助于鞭毛 螺旋推进运动，而鞭毛在Hp的定居过程又起“抛锚 ”的作用。当延长培养时间或体内抗生素作用时， Hp可发生球形体样变化。 Hp系微需氧菌，环境氧要求58%，在大气或绝 对厌氧环境下不能生长。 Hp对临床微生物实验中常用于鉴定肠道细菌的大 多数经典生化实验不起反应。而氧化酶、触酶、 尿素酶、碱性磷酸酶、r-谷氨酰转肽酶、亮氨酸 胺肽酶这七种酶反应是作为Hp生化签定的依据。 DateDate 7 7 Hp的全基因序列已经测出。其中尿素酶基因有四 个开放性读框，分别是UreA、UreB、UreC和 UreD。 Hp的尿素酶极为丰富。尿素酶催化尿素水解形成 氨云保护细菌在高酸环境下生存。 (一)幽门螺杆菌的生物学性状 VacA基因和CagA基因，分别编码空泡毒素和细 胞毒素相关蛋白。 DateDate 8 8 根据VacA基因和CagA基因的表达情况，将 Hp分成两种主要类型： 型含有VacA基因和CagA基因并表达两种蛋白； 型不含有CagA基因，不表达两种蛋白。 现在多认为型与胃病关系较密切。 (一)幽门螺杆菌的生物学性状 DateDate 9 9 (二)幽门螺杆菌的流行病学 Hp感染了世界上一半以上的人口，其发病 率各个国家不同，同一国家的各个地区也 不尽相同。 感染率的高低与社会经济水平、人口密集 程度、公共卫生状况以及水源供应有较密 切的关系。 在亚洲地区，中国、香港、越南，印度等 少年Hp的感染率分别60%、50%、40%、 70%。 DateDate1010 (二)幽门螺杆菌的流行病学 慢性胃炎患者的胃粘膜活检标本中Hp检出率可达 80%90%，消化性溃疡患者可达95% 100% 。胃癌由于局部上皮细胞已发生异化，因此检出 率高低报道不一。 在自然人群中初出生的新生儿血清中抗Hp-IgG水 平很高，接近成人水平，可见能从母体获得被动 免疫。半年后抗体水平迅速下降。在我国及大多 数发展中国家中Hp抗体阳性率待降至10%20% 后又迅速回升。大约在10岁以后即迅速上升达到 或接近成人水平。 DateDate1111 胃病患者中Hp检出率远高于人群中总的检 出率，说明Hp感染者并不都得胃病。其他 致病因素，如遗传因素。 现已证明胃癌高发区不仅与该地区人群中 Hp感染率高有关外，还与人群中Hp的早发 感染有关。 人类一旦感染Hp后，若不进行治疗，几乎 终身处于持续感染中。 (二)幽门螺杆菌的流行病学 DateDate1212 (三)传播方式和途径 “人人”“粪口”是主要的传播方式和途径 。 Hp感染在家庭内有明显的聚集现象，父母 感染了Hp其子女的感染机会比其它家庭高 得多。 有Hp感染者家庭中的“健康人”，Hp抗体阳 性率为64%，明显高于同年龄组无Hp感染 患者家庭的“健康人”（13%）。 DateDate1313 (四)幽门螺杆菌的主要危害 感染其它健康人口 破坏胃的正常结构及功能（100%） 导致胃酸减少或缺乏（25%） （A） 增加肠道感染的机会 （B） 减少人体对铁质及维生素B12的吸收 急慢性胃炎（7090%） 发展成为消化性溃疡（17%） 发展成为胃腺癌（1%-3%） 发展成为胃淋巴瘤 发展成为原因不明的消化不良 DateDate1414 幽门螺杆菌引发胃溃疡全过程 感染 DateDate1515 发炎 幽门螺杆菌引发胃溃疡全过程 DateDate1616 溃疡 幽门螺杆菌引发胃溃疡全过程 DateDate1717 (五)幽门螺杆菌的致病机制 a 菌体动力和粘附作用：是Hp能穿越粘液层并 定植于胃窦上皮部的重要因素。 b 抗酸能力和免疫保护：抵抗胃内低酸度，使 菌体能在酸性环境中生存，并抗中性粒细胞的清 除作用，起作用的有：尿素酶，热休克蛋白，胃 酸分泌抑制蛋白，过氧化物歧化酶，过氧化氢酶 等。 DateDate1818 (五)幽门螺杆菌的致病机制 c 损害胃粘膜屏障：通过细胞毒素，尿素酶， 粘液酶等起作用。 d 炎症反应和免疫反应：Hp感染后各种炎症细 胞相继被激活和趋化，从固有层移行至上皮内， 造成炎症反应。炎症细胞释放的细胞因子、氧化 自由基、水解酶、溶菌酶造成胃粘膜的损伤。慢 性Hp感染造成T细胞和浆细胞浸润，刺激这两种 细胞产生特异性抗体，参与体液免疫反应。Hp感 染还能诱发机体的自身免疫反应。 DateDate1919 幽门螺杆菌的感染和溃疡的形成 幽门螺杆菌进入人胃后，首先通过菌膜表面的尿 素酶分解尿素产生氨，在菌体周围形成氨云，并 分泌酸性抑制蛋白降低胃部的PH值，以利于自身 的存活。然后借助菌体一端的鞭毛运动穿过粘液 层。 Hp到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮 细胞连接在一起。并分泌过氧化物歧化酶（SOD ）和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀 伤作用。 DateDate2020 幽门螺杆菌的感染和溃疡的形成 Hp感染使胃上皮表面PH值升高，干扰了正常的 胃酸对胃泌素的反馈作用，使胃泌素水平升高， 胃泌素升高又使胃酸分泌增加，胃部的高酸度极 易使感染Hp后损伤的胃粘膜形成溃疡。 胃部的高酸度引起的十二指肠上端胃上皮化生， 菌体分泌的细胞毒素及炎症介质，机体的持续免 疫反应等共同造成十二指肠溃疡。 DateDate2121 (六)幽门螺杆菌的检测 一、侵入性诊断方法：必须通过胃镜取活检 细菌的分离培养和直接涂片 快速尿素酶试验（RUT） 药敏试验。 病理学的组织切片检查， 电镜检查 PCR 其中分离培养+直接涂片镜检+病理切片检查被国 际上公认为判断其他各种方法准确性可靠性的依 据，即所谓“金标准”。 DateDate2222 (六)幽门螺杆菌的检测 这一大类方法最大的缺点，是必需通过胃镜取标 本。胃镜检查本身就是一种传播Hp感染的媒介， 还能造成患者额外增加一些损伤与痛苦。若不是 为了初诊的需要，只是为了考核抗Hp疗效，不适 宜做胃镜检查。 一、侵入性诊断方法：必须通过胃镜取活检 还存在取材不准确而引起假阴性的缺点。 DateDate2323 (六)幽门螺杆菌的检测 1）Hp抗体测定 标本可以是血清、唾液、尿液、胃液等。Hp抗体阳 性只能反应Hp感染的历史，而不能反应Hp感染的当 前状况。用于流行病学调查。 二、非侵入性诊断方法：无须通过胃镜取活检 2）Hp抗原测定 抗原阳性是Hp现症感染的直接证据。但目前抗原测 定的方法尚未成熟，准确性不理想，尚无商品化试剂 供应。 DateDate2424 (六)幽门螺杆菌的检测 3）同位素示踪法 让被试者口服同位素标记的尿素，定时收集呼出的 气体或排出的尿液，检测其中标记CO2和NH3的排 出率，反映Hp在胃中的存在。 13C-尿素呼气试验（ 13C-UBT ） 14C-尿素呼气试验（ 14C-UBT） 15N-尿氨排出试验 二、非侵入性诊断方法：无须通过胃镜取活检 DateDate2525 (六)幽门螺杆菌的检测 3）同位素示踪法 同位素示踪法诊断Hp感染十分敏感和准确，国际 上公认的Hp诊断 “金标准”之一。 14C-UBT已被证实是安全的，试剂和仪器较便宜。 15N-尿氨排出试验和13C-UBT由于设备昂贵，难于 推广。 二、非侵入性诊断方法：无须通过胃镜取活检 DateDate2626 常用Hp检测方法的敏感性及特异性 检测项检测项 目敏感性(%)特异性(%) 现现症感染的诊诊断方法 Hp培养7092100 组织学检查 （ Warthin-Starry 银染或改良 Giemsa染色） 93999599 尿素呼气试验 (UBT) 90998999 快速尿素酶试验 (RUT) 75987098 粪便抗原检测 (HpSA) 89968794 曾经经感染的诊诊断方法 血清Hp抗体88998699 DateDate2727 本院已开展的检测方法 uRUT、14C-UBT、HP抗体检测 RUT随同胃镜一同检查，简单快捷。但具有侵入 性和创伤性以及交叉感染的危险，准确率70% 85%。收费标准50元。 14C-UBT准确率达95%以上，无痛无创、简便、 无交叉感染。收费标准92元。 HP抗体检测适合应用于流行病学调查。 DateDate2828 RUT的临床适应症 RUT只适用于接受胃镜检查的患者，不需胃 镜检查者无法做RUT。 不接受胃镜检查的患者，推荐14C-UBT 。 DateDate2929 14C-UBT的临床适应症 1、消化不良初诊者。有上消化道症状，病史不长，年龄小 于40岁，无报警征兆（明显恶心、呕吐、腹痛、厌食、出血、贫血、黄疸、腹 块、体重下降），无需胃镜检查，先作14C-UBT诊断是否感染Hp ，阳性者予以根除Hp治疗，无效时再考虑胃镜或其他检查 。这就是国际上流行的“检查治疗”方案。 2、消化不良复诊者。以前做过胃镜检查，此次不需重复胃 镜检查。 3、胃镜检查者： a）用14C-UBT代替RUT，减少交叉感染机会。 b）怀疑RUT假阴性结果，加作14C-UBT。 4、拒绝胃镜检查者或有胃镜禁忌症者。 5、疗效跟踪：用作抗Hp治疗效果的评价手段。 DateDate3030 酸度 环境因素 Gastric carcinoma 十二指肠溃疡 胃溃疡 胃癌 三、幽门螺杆菌相关性疾病 感染 炎症 DateDate3131 （一）、幽门螺杆菌与胃炎 正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制 ，能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭。Hp几 乎是能够突破这一天然屏障的病原体。 “屋漏”学说：Goodwin 把Hp对胃粘膜屏障在破坏 作用比喻作对“屋顶”的破坏给屋内造成灾难那样 的后果。 Hp虽不是引起胃炎的唯一原因，但却是最重要的 原因之一，尤其是慢性活动性胃炎，Hp检出率高 达95%。 DateDate3232 （二）、幽门螺杆菌与消化性溃疡 消化性溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡，两者在发病 机理上有许多相同之处，但也存在着明显差异。防御 因素的削落在胃溃疡中占主导地位，而损害因素的增 强是十二指肠溃疡的主要