小细胞肺癌的共识 冯继锋冯继锋 江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院 南京医科大学附属肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院 主要内容 分期的共识 分期的共识 一 二 三 四 手术的共识 化疗的共识 放疗的共识 主要内容 分期的共识 分期的共识 一 二 三 四 手术的共识 化疗的共识 放疗的共识 共识级别（NCCN） n1级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果） ，专家组有一致共识； n2A级：基于低水平证据，专家组有一致共识； n2B级：基于低水平证据，专家组有共识但尚有争议； n3级：尚无证据，专家组有较大争议。 一、分 期 的 共 识 分期的争议和问题 （一）分期标准：TNM分期（IASLC/AJCC） 局限和广泛期（美国退伍军人医院） （二）PET/CT在分期中的地位： PET/CT使肿瘤分期增加时需不需要病理学验证？ 一、分 期 的 共 识 一、分 期 的 共 识 分期的争议和问题 n（一）分期标准：TNM分期（IASLC/AJCC） 局限和广泛期（美国退伍军人医院） n（二）PET/CT在分期中的地位： PET/CT使肿瘤分期增加时需不需要病理学验证？ 分期标准 一、分 期 的 共 识 n建议采用2010年第7版的IASLC/AJCC制定的TNM分期 n理由： 可以进行更精确的分期，能更准确地判断预后并采用更合 适的治疗 n证据： TNM分期中，N1和N2患者的平均生存期有明显差异 （19 vs 14 months, P=0.0001） 共识级别：共识级别：1 1级级 Detterbeck FC et al Chest 2010;137:1172-1180 一、分 期 的 共 识 PET/CT在分期中的地位 nPodoloff DA et al. J Natl Compr Canc Netw 2009;7 Suppl 2:S1-26. nBradley JD et al. J Clin Oncol 2004;22:3248-3254. nKut V et al. Am J Clin Oncol 2007;30:45-50. nAzad A et al. Mol Imaging Biol 2010;12:443-451. nFischer BM et al. Ann Oncol 2007;18:338-345. nBrink I et al. Eur J Nucl Med Mol Imaing 2004;31:1614-1620. nKamel EM et al. J Nucl Med 2003;44:1911-1917. nVinjamuri M et al. Clin Lung Cancer 2008;9:30-34. PET/CT 可以使SCLC的分期更为准确 总的来说，PET的使用使15%的患者分期升级（局限期升为广泛期）， 使5%的患者降级（广泛期降为局限期）。 PET能否 用于SCLC 患者的分 期？ 一、分 期 的 共 识 PET/CT在分期中的地位 NCCN和ESMO专家认为： 由于缺少随机试验的研究结果而现有研究缺少病理确认，由于缺少随机试验的研究结果而现有研究缺少病理确认， 因此，因此，SCLCSCLC的分期不能单纯依靠的分期不能单纯依靠PETPET的结果，的结果，PETPET的阳性发的阳性发 现仍然需要病理学的确认。现仍然需要病理学的确认。 主要内容 分期的共识 分期的共识 一 二 三 四 手术的共识 化疗的共识 放疗的共识 二、手 术 的 共 识 争议与问题 n是不是所有T1-2N0-1的患者都推荐手术？ n局限期SCLC的患者化疗有效后可不可以再行手术 治疗？ n手术后的患者应该如何选择后续治疗措施？ 图1 试验结果 局限期SCLC患者 （n=328） CAV方案化疗5个周期 化疗有效患者（CR+PR） （n=217） 适合随机分组患者（n=146） 手术治疗组 （n=70） 非手术治疗组 （n=76） 平均生存期 15.4月 平均生存期 18.6月 差异无统计学意义 Lad T et al. Chest 1994;106:320S-323S 结论 手术并不能使化疗有效的局限 期SCLC患者获益也不能使超过 T1-2N0期的患者获益 二、手 术 的 共 识 手术使I期患者获益 美国SEER1560例I期SCLC患者治疗的结果 16.5%的I期SCLC患者接受手术治疗，5年生存率50% I期患者能从手术治疗中获益 二、手 术 的 共 识 手术能否使N0以上的患者获益？ 美国SEER14179例SCLC患者治疗的结果 手术能提高N1期患者的生存期手术能提高N2期患者的生存期 手术治疗可以延长N1和N2期的患者生存期 二、手 术 的 共 识 SEER研究的不足 SEER研究不能作为 高水平证据 SEER研究缺少患者化疗 的数据 单纯将手术患者与非手术 患者比较存在选择偏倚 二、手 术 的 共 识 NCCN对SCLC手术治疗的共识 鉴于以上研究结果，NCCN专家认为： 只有只有T1-2N0T1-2N0的患者才考虑手术治疗，手术治疗前需使用纵隔镜的患者才考虑手术治疗，手术治疗前需使用纵隔镜 排除转移淋巴结。任何超过排除转移淋巴结。任何超过T1-2N0T1-2N0的患者均不能从手术治疗的患者均不能从手术治疗 中获益。中获益。 推荐的手术模式为：肺叶切除术推荐的手术模式为：肺叶切除术+ +淋巴结清扫。肺段切除术和淋巴结清扫。肺段切除术和 肺楔形切除术并不适合。肺楔形切除术并不适合。 术后术后N0N0的患者需行术后辅助化疗；术后的患者需行术后辅助化疗；术后N1N1的患者需行同步化疗的患者需行同步化疗 + +纵隔放疗；所有术后辅助治疗后患者均建议行纵隔放疗；所有术后辅助治疗后患者均建议行PCIPCI。 主要内容 分期的共识 分期的共识 一 二 三 四 手术的共识 化疗的共识 放疗的共识 三、化疗的共识 化疗的现状和问题 现状： EP（Etoposide + cisplatin）方案是最常用的一线化疗方案 。 EP方案同步联合胸部放疗是局限期SCLC的标准治疗方案 （共识级 别：级）。 EP方案化疗也是进展期疾病的标准治疗方案。 问题： IP（irinotecan + platinum）方案可否作为一线方案？ 提高药物剂量/维持化疗效果如何？ 联合靶向药物（抗血管生成药物）能否获益？ 一线化疗后复发的患者如何选择二线治疗？ 三、化疗的共识 IP vs EP：多中心随机对照III期临床试验（日本） 154例广泛期SCLC患者入组 结果： （1）OS： IP:12.8月 EP:9.4月（P=0.002） （2）两年生存率 IP:19.5% EP:5.2% 图2 EP和IP方案的PFS比较 Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85-91 IP方案优于EP方案 三、化疗的共识 IP vs EP：多中心随机对照III期临床试验 331例广泛期SCLC患者入组 结果： （1）OS： IP:9.3月 （2）PFS IP:4.1月 EP:4.6月 图2 EP和IP方案的PFS比较 Hanna N et al. J Clin Oncol 2006;24:2038-2043 IP方案不优于EP方案 三、化疗的共识 IP vs EP：多中心随机III期临床试验（ SWOG S0124 北美 ） 651例广泛期SCLC患者入 组 结果： （1）OS： IP:9.9月 EP:9.1月（P=0.71 ） （2）PFS IP:5.8月 EP:5.2月（P=0.71 ） 图2 EP与IP方案的PFS比较 Lara PN et al. J Clin Oncol 2009;27:2530-2535 图1 EP与IP方案的OS比较 IP方案不优于EP方案 三、化疗的共识 IP vs EP: Meta分析(OS的比较) OS:IP方案与EP/EC方案相比能延长OS(P=0.044) 但分层分析和敏感性分析显示：排除CP方案后 IP方案与EP方案相比并没有生存优势 OS比较：IP不优于EP 三、化疗的共识 IP vs EP: Meta 分析（血液毒性比较） 血液学毒性：IP方案有更少的3-4级血液学（ 贫血，白细胞减少，血小板减少）毒性 （P均为0.000） Jiang et al. J Thorac Oncol 2010;5:867-873 血液毒性：IP优于EP IP vs EP ：Meta分析（消化道反应） 三、化疗的共识 消化道反应：与EP方案相比，IP方案有更多的 3-4级消化道毒性（呕吐、腹泻） Jiang et al. J Thorac Oncol 2010;5:867-873 消化道反应：IP不如EP 三、化疗的共识 IP vs EP: Meta 分析总结 OS: IP不优于EP 血液毒性：IP优于EP 消化道毒性：IP不如EP 治疗相关死亡： IP与EP方案相当 IP不优于EP 三、化疗的共识 IP vs EP 鉴于以上研究结果，NCCN专家认为： EPEP方案仍然是局限期和广泛期小细胞肺癌患者的标准一线方案仍然是局限期和广泛期小细胞肺癌患者的标准一线 治疗方案。治疗方案。 IPIP方案是广泛期小细胞肺癌患者可选择的一线治疗方案。方案是广泛期小细胞肺癌患者可选择的一线治疗方案。 提高化疗强度 三、化疗的共识 nSchiller et al. J Clin Oncol 2001;19:2114-2122 nMiyamoto et al. Oncology 1992;49:431-435 nNiell et al. J Clin Oncol 2005;23:3752-3759 nCohen et al. Cacner Treat Rep 1997;61:349-354 nJohnson et al. J Clin Oncol 1987;5:1731-1738 nIhde et al. J Clin Oncol 1994;12:2002-2034 nArriagada et al. N Engl J Med 1993;329:1848-1852 nThatcher et al. J Clin Oncol 2000;18:395-404 nKlasa et al. J Clin Oncol 1991;9:499-508 增加其他化疗药物（三药联合化疗）、提高单次增加其他化疗药物（三药联合化疗）、提高单次 化疗剂量、巩固维持化疗均不能使小细胞肺癌患化疗剂量、巩固维持化疗均不能使小细胞肺癌患 者获益，反而增加化疗的毒副反应。者获益，反而增加化疗的毒副反应。 三、化疗的共识 化疗联合贝伐单抗（局限期SCLC） n II期临床试验： n试验设计： 局限期SCLC患者接受四个周期伊立替康+卡铂+贝伐单抗 化疗+同步放疗，然后使用贝伐单抗维持治疗至6个月。 n试验结果： 提前终止（出现严重的食管气管瘘）。 化疗联合贝伐单抗（广泛期SCLC） 化疗联合贝伐单抗的II期临床研究： Spigel 2009 51 IC+bevacizumab 9.13m 12.1m improved PFS and OS improved PFS not OS Spigel 2009 63 EP+bevacizumab 4.7m 10.9m improved PFS and OS 52 EP/EC+bevacizumab 5.5m 9.4m David 2010 50 EP/EC 4.4m 10.9m Author Year N Regimen PFS OS comment 多中心随机对照III期临床试验正在进行中。 Horn et al. J Clin Oncol 2009;27:6006-6011 Spigel et al. J T