抗菌药物联合应用技巧 山东省立医院呼吸内科 主任 姜淑娟 教授 基本概念 抗感染药物(anti-infective agents) 是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、 支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真 菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种 药物。 抗微生物药物(anti-microbial agents) 含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫 药物。 基本概念 抗生素(antibiotics)： 原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭 或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方 法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑 制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成 衍生物统称为抗生素。 基本概念 抗菌药物(antibacterial agents): 指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应 用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮 类、硝基咪唑类、异烟肼等） 抗生素分类 -内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类抗生素 氯霉素类 磷霉素类 喹诺酮类 抗真菌药 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物分类 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1 抗生素作用机理抗生素作用机理 抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA） 作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类 作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸 损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类 其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成） -内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类 天然青霉素类(如青霉素G) 耐酶青霉素(如苯唑青霉素) 广谱青霉素(如氨苄青霉素) 第一代(如头孢唑林) 第二代(如头孢呋新) 第三代(如头孢他定) 第四代(如头孢匹罗) -内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等) 单环类(氨曲南) 头霉素类(先锋美他醇) 碳青霉烯类(泰能) 头孢烯类(拉氧头孢) 细菌对内酰胺类药 物耐药机制 超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的产生： 第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱 -内 酰胺酶（ESBLs）的细菌 越来越常见 较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，其产ESBLs的比例在1350%或更高 AmpC -内酰胺酶 诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌 、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动 杆菌及铜绿假单包菌等菌中 非诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中 治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择 -内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂 头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等） 碳青霉烯类抗生素 产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 第四代头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 对其敏感的非-内酰胺类抗生(如氨基甙类、 喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药 应用喹诺酮药物应注意的问题 （1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪 变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育， 孕妇及儿童不宜应用。 （3）药物的相互作用：影响茶碱类药物。 应用氨基糖甙类应注意的问题 1.单独用此药物，细菌可在短时间内产生 耐药性。 2.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协 同作用。 3.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制 ，而第四代力求在减低毒性的同时，增 加对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。 新的大环内酯类药物的特点: 1.药代动学得到改善，半衰期延长， 2.组织穿透力得到进一步加强，口服吸收好， 3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生， 4.对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌 有较好的抗菌 活性。 5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口 服 内酰 胺类抗生素同样的疗效。 6.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势， 对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。 大环内酯的新用途 1 治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：大环内 酯类具有免疫调节作用此类药物对DPB的特 殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用 。 2 破坏细菌生物被膜：对细菌生物膜（ Biofilm) 有抑制作用， 可与其他抗生素 合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染 。比如联合头孢类抗生素可用于治疗铜绿 假单胞菌造成的“菌膜病” 大环内酯的新用途 3 Crohns 病 4 肺纤维化（实验室） 5 支气管哮喘（实验室） 6 阻止癌的转移（实验室） 7 男性生育功能不全？ 磷霉素类 广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生 素联合有协同作用，其中联合应用于铜绿假单 胞菌，可使抗生素的抗菌活性显著增强（详见 下表）； 另外，国内研究报道显示：与万古霉素联用除 可增加抗菌效果，还有利于延缓耐药现象与增 加体内毒素清除；与甲硝唑联用，可增加抗厌 氧菌的活性。 体内分布广，部分通过血脑屏障； 毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。 抗菌药单用与联用磷霉素时对铜绿假 单胞菌的抗菌活性 MIC，g/ml 药物 单用 联用 哌拉西林 12.5 3.13 头孢噻肟 25.0 0.39 头孢哌酮 100 3.13 头孢他啶 12.5 0.39 米诺环素 25.0 0.39 抗菌药物投药间隔的新观点 基本概念 “ “抗生素后效应抗生素后效应” ”（Post Antibiotic Effect, Post Antibiotic Effect, PAEPAE）：）：是指是指细菌与抗生素在细菌与抗生素在短暂接短暂接 触触后，后，当当药物被清除药物被清除以后，以后，细菌细菌生生 长长仍然受到仍然受到一定时间抑制一定时间抑制的现象的现象 它是评价新抗生素它是评价新抗生素的重要参数和设的重要参数和设 计计临床给药方案临床给药方案的参考依据的参考依据 意义 PAE的理论意义：确定抗生素的 给药间隔时间应根椐药物的 MIC值的时间PAE的持续时 间延长的给药间隔时间。在不 影响疗效的情况下，可以减少药 物剂量和药物不良反应 时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超 过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其 投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每 次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。 浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延 长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与 喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内 酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉 素类介于时间与浓度依赖之间； 时间与浓度依赖性抗菌药物的区分 特点与分类类代表药药物投药药方法 时间时间 依赖赖 杀杀菌作用非浓浓度依赖赖 无PAE 青霉素类类 第一、二、三代头孢头孢 菌素，氨曲南 ，泰能 缩缩短投药间药间 隔，尽量 延长药长药 物浓浓度超过过 MIC时间时间 浓浓度依赖赖 杀杀菌作用浓浓度依赖赖 有较较好PAE 氨基甙类甙类 喹诺酮类喹诺酮类 提高血药浓药浓 度，延长长投 药间药间 隔时间时间 ，可每日应应 用一次（氨基甙类甙类 ） 介于二者之间间 杀杀菌作用非浓浓度依赖赖 有一定PAE 第四代头孢头孢 ，大环环内 酯酯，林可霉素， 万古霉素 介于二者之间间 抗生素的联合用药 抗生素的联合用药 目的： 抗菌药物联合用药在体外 或动 物实验中可获“无关”、“相加”、 “协同”和“拮抗”四种结果。临床 上联合用药的目的在于获得“协 同”，至少获得“相加”，而避免 出现“拮抗”。 抗生素的联合用药 适应症 （1）病原菌未明的严重感染。 （2）单药难以控制的严重感染，如败血症 、 感染性心内膜炎。 （3）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌 所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、 革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。 抗生素的联合用药 适应症 (4）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，如 结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。 （5）为减少药物的毒性反应，如两性霉素B联合 氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性 反应。 （6）为增加局部抗 菌药的浓度，如脑膜炎、骨 髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药。 常见的联合用药方案 根据作用机理，抗菌药可分为四类： （1）敏殖期杀菌剂如内酰胺类、万古 霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。 （2）静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌 素等。 （3）快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类 、喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。 （4）慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。 常见的联合用药方案 第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类 药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药 物进入胞内作用于靶位。 第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者 迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前 者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给 药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗 的可能。 第三、四类合用常获相加， 第二、三类合用常呈相加或协同作用。 临床上常见菌联合用药方案 （1）金葡菌： 严重感染的联合用药常选用耐酶青霉素、庆大霉素、 大环内酯类、头孢唑啉或氯唑西林、利福平加万古霉素 MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素；对其敏感的 药物： 万古霉素100% 利福平5060% 阿米卡星2030% 氟喹诺酮2030% 临床上常见菌联合用药方案 （2）绿脓杆菌感染： 美国胸科学会(ATS) 于2005 年发表了关于医院获得 性肺炎经验性治疗指南,指南中对于有铜绿假单胞菌感 染可能的患者,推荐使用氨基糖苷类(阿米卡星、庆大 霉素或妥布霉素) 或氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙 星)联合以下药物中的一种: 头孢菌素(头孢吡肟或头孢他啶) 或碳青酶烯类(亚胺 培南或美罗培南) 或- 内酰胺类加酶抑制剂(哌拉西 林/ 他唑巴坦) 作为经验性治疗的抗生素选择。 尽管目前数据表明联合治疗并不能有效地防止耐药性 的出现和改善临床结果,但是联合治疗更能避免不正确 或不充分的抗生素治疗 临床上常见菌联合用药方案 （3）嗜麦芽窄食单胞菌： 该菌为人体正常菌群，主要寄生于呼吸道， 其次为泌尿道；为条件致病菌； 多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械检 查者、长期激素或广谱抗生素使用者、多伴发 于机体其他疾病如慢性支气管炎、糖尿病、肺 肿瘤等； 由于以上因素的存在，该菌发病率逐年增高 ，已成为院内感染的重要来源！尤其在应用亚 胺培南疗效欠佳时，我们应该想到可能存在该 菌的感染（对亚胺培南耐药率为100%；即天然 耐药）； 临床上常见菌联合用药方案 （3）嗜麦芽窄食单胞菌： 对该菌的抗生素选择主要为以下几种： 体外敏感试验显示敏感性较好的有: 多西环素、替卡西林/克拉维酸、复方新诺 明，此外对环丙沙星、头孢他定也有较好的敏 感性； 对于该菌所致的菌血症或心内膜炎等严重感 染，应以联合为