雷帕鸣主要临床研究 解读 第六课 主要研究解读 学习重点： 国外关于雷帕鸣安全性和有 效性的临床研究结果及意义 SYMPHONY研究 “减低CNI类药物 剂量对于移植肾功能影响”解读 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 研究目的 SYMPHONY 研究是15个国家83个研究中心参与的全球性大型研究，共 入选1645例患者。该研究目的在于评价：降低CNI类药物剂量是否可以 改善GFR水平，保护移植肾功能 316316 275275 258258 179179 123123 7878 7171 64646464 5959 5555 3434 3232 2323 1414 入组病例数 德国 西班牙 土耳其 巴西 捷克 瑞典 以色列 奥地利 比利时 波兰 加拿大 希腊 英国 澳大利亚 墨西哥 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 研究方法 方案设计： 疗效观察： 主要研究终点：移植后12月时计算GFR值(Cockcroft-Gault公式) 次要研究终点：急性排斥反应和移植肾存活率 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能 随访 12个月结果显示，低剂量TAC组肾功能与其它各组相比， GFR明显提高，表明降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能 研究研究 结果结果 随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，急性排斥反应发生 率无显著性差异 研究研究 结果结果 降低CNI类药物剂量后急性排斥 反应发生率无显著性差异 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 降低CNI类药物剂量移植肾存活率 改善 随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，移植肾存活率 略有改善 研究研究 结果结果 Henrik ,M.D.et al .N Eng lmed,2007;357:.2562-2575 SYMPHONY研究结果显示：降低CNI类药物剂量可改善 患者GFR指标，且不增加急排风险。 该研究结果表明低剂量TAC+MMF组GFR明显高于 SRL+MMF组 GFR会随着CNI类药物使用时间的延长逐步下降，本 研究只监测12个月GFR，结果并不可靠 该研究目的是为了验证使用低剂量CNI类药物是否可 以降低肾毒性。而西罗莫司不具有肾毒性，为何设计 一组低剂量的西罗莫司作为试验组？在新近手术的肾 移植受者中，使用浓度未达标的西罗莫司是不合理的 小 结 Concept研究 “肾移植术后三个月 ，早期使用西罗莫司替换环孢素A转 换方案对于肾功能影响”解读 Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 研究目的 l该研究为开放、随机的多中心临床研究，在法 国16个研究中心进行，共入组237例患者，目 的在于评价移植后3个月，将CsA为基础的免 疫抑制方案转换为SRL为基础的、方案)的有效 性和安全性 Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 研究方法 方案设计： 疗效评价： l主要研究终点：移植肾功能 l次要研究终点：经活检证实的急性排斥(BPAR)发生率、移植受者和移植物存活率 CsA+MMF+激素 (CsA1000- 1500ng/ml) MMF(2g/d) CsA+MMF+激素 (CsA800- 1200ng/ml) MMF(2g/d) CsA+MMF+激素 (8个月停用) MMF(2g/d) CsA 500-800ng/ml SRL 6mg/d 浓度8-15ng/ml (12-39w) 随机分组，随访48m 5-10ng/ml(39w后） SRL+MMF+激 素（8个后停用) 0d1d14d30d12k 赛尼哌 2mg/kg 赛尼哌 1mg/kg MMF 2g/d Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 雷帕鸣显著改善移植肾功能(1) 研究研究 结果结果 在ITT人群中，随访12月时，转换为SRL治疗的患者eGFR高于CsA治疗组 ，随访至30个月及48个月，SRL治疗组患者的移植肾功能显著优于CsA治 疗组 n=77 n=77n=85 n=72n=81n=73 n=82n=85 62.3 16.5 54.8 15.8 58.3 15.8 P=0.029 P=0.002 GFRml/min/1.7 3m2 53.9 12.6 52.6 16.6 51.5 12.7 58.2 17.3 49.8 16.1 Y. Lebranchu et al. American Journal of Transplantation .2009; 9: 11151123 雷帕鸣显著改善移植肾功能(2) 研究研究 结果结果 54.2 14.5 52.3 12.8 n=42 n=67 n=42 n=67n=39 n=65n=41 n=66n=67 65.3 17.4 56.5 15.6 65 17.3 54.,2 15.5 66.1 17.0 51.4 16.3 P=0.0005p 40 mL/min GFR 20-40 mL/min 按常规方案随访 SRL 转换CNI继续 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11， 雷帕鸣显著改善肾功能 研究研究 结果结果 随访24个月，GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11时，随访24月SRL转 换组和CNI持续组比较，GFR明显改善 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 发生率（） SRL (n = 555) CNI (n = 275) SRL (n = 555) CNI (n = 275) p 0.001 p 0.001 p = 0.036 p =1.000 p = 0.083 随访24个月， SRL转换组与CNI持续组相比，恶性肿瘤发生率较低 (ITT) 雷帕鸣降低肿瘤发生率 研究研究 结果结果 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 转换时尿蛋白水平决定长期转换效果 随访2年，转换时尿蛋白含量越低 ，GFR改善越明显 随访2年，转换时24小时尿蛋白 40mL/min的患者中SRL转换组GFR明显高于 CNI持续组，治疗中患者GFR有明显改善，肿瘤发生率 明显低 lGFR20-40mL/min的患者中，GFR在CNI持续组和SRL转 换组无显著性差异，表明当GFR过低时，雷帕鸣不能延 缓肾功能下降的趋势，从而不能有效保护肾功能 l24小时尿蛋白800mg患者，转换为雷帕鸣后肾功能未 明显改善，可见尿蛋白800mg/day为是否成功转换治疗 的最有效预后判断因子 Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2) ;233-42 以西罗莫司为基础免疫抑制治疗改善 肝癌患者肝移植术后生存研究解读 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 研究目的 本研究回顾性分析2002年3月至2009年3月在美国移植 受者科学登记系统（SRTR）登记在列的年龄大于16 岁，接受肝移植的患者，共计14658例，其中因肝癌接 受肝移植患者2491例，因非癌接受肝移植的患者 12167例，目的探讨肝癌患者肝移植术后的最佳免疫抑 制治疗方案 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 研究方法 1.比较肝移植术后接受某种特定免疫抑制剂治疗包括他克莫 司、环孢素、西罗莫司、霉酚酸酯和诱导治疗（赛尼哌、 舒莱或者抗胸腺细胞球蛋白），和不接受此免疫抑制剂治 疗的移植受者术后的生存的差异。 2.多元回归分析，研究各种免疫抑制剂对肝移植受者生存的 影响。分析中使用多个变量进行校正，包括：前终末期肝 病模型（model for end-stage liver disease ,MELD）评分 ，移植时年龄、总肿瘤体积和甲胎蛋白（AFP）等 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 雷帕鸣提高原发性肝癌肝移植 患者生存率 研究研究 结果结果 在原发性肝癌患者中，接受抗CD25单克隆抗体诱导和接受西罗莫司治疗的患者 ，肝移植术后5年的生存率显著提高 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 雷帕鸣降低肝癌肝移植患者的死亡风险 *表示有显著性差异 研究研究 结果结果 原发性肝癌患者或非肝癌的患者中，抗CD25单克隆抗体及西罗莫司治疗的 患者死亡风险降低： 非肝癌患者中，西罗莫司未体现出降低死亡风险的作用。同时，接受环孢 素治疗的患者死亡风险升高 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 小 结 本研究将患者分为原发性肝癌和非肝癌分别研究，揭示 了西罗莫司对肝癌患者肝移植术后生存的显著改善，但 对于非肝癌的患者，雷帕鸣未体现出相同作用，对雷 帕鸣的优势和局限性做了客观描述，也从另一个角度 证实，雷帕鸣具有抗肿瘤的作用 Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243 Silver研究以mTOR抑制剂替换CNI类药 物的免疫维持方案治疗肝癌肝移植患者的 前瞻、随机、开放标签的多中心临床研究 研究解读 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19 研究目的 l本研究为随机对照、开放标签、多中心前瞻性研究、 在欧洲、澳洲、北美13个国家43家医疗机构进行。预 期研究样本510人，入组时间及观察时间前后8年，旨 在观察西罗莫司和任何其他种类的mTOR抑制剂的免 疫抑制治疗对患者生存的影响，观察时间5年。 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19 研究方法 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19 l本研究2006年1月开始，2006年7月第一例患者入组，预 期2014年随访结束。由于本研究仍在进行中，因此还未得 出相应研究结果 lSILVER研究，作为一项多中心的前瞻性临床研究，在试 验设计阶段进行了充分的准备和科学的论证，基于既往研 究基础和临床工作实际，设计了严谨细致、可行性高的试 验流程和全面的观察项目。相信SLIVER研究将会为西罗 莫司抗肿瘤作用提供确实可靠的临床依据 小 结 Schnitzbauer,A,A, et al.BMC cancer,2010,10:p19