类风湿关节炎 定义 v 是一种以慢性进行性关节病变为主的全 身性自身免疫病,其特征是对称性多关节炎, 以双手,腕,肘,膝,踝核足关节的疼痛,肿胀,晨 僵为常见.患者可有发热,贫血,皮下结节,血 管炎,心包炎及淋巴结肿大等关节外表现,血 清中可出现多种自身抗体.未经正确治疗的 RA可反复迁延多年,最终导致关节畸形及 功能丧失. 流行病学 v 地区性：全球范围，任何人种 v 患病率：国外0.32%，中国0.350.4% v 性别：男:女1:3, 65岁女性:5 v 年龄：各年龄段， 3055岁为发病高 峰 病因学 v感染和自身免疫反应是RA发病和病情迁延 的中心环节,而内分泌,遗传和环境因素等则 增加了RA的易感性.这些因素在发病过程的 不同阶段发挥了不同的作用.因此,RA的发 生是上述几种因素共同作用的结果. 一.感染因素:病毒(EB病毒,细小病毒,流感病 毒等其他病毒),细菌(主要是结核分枝杆菌) 二.遗传因素 三.内分泌因素: 雌激素：抑制TS细胞功能，增强TH细胞功 能；滑膜细胞表面有雌激素受体 妊娠前3个月发生RA危险性升高 口服避孕药可减少发生RA的危险 四.其他因素:寒冷,潮湿,疲劳,外伤,吸烟及 精神刺激均可能与RA的发生有关 发病机制 v分子模拟学说 v外来抗原 人体免疫反应 vAg分子某些片断类似机体内结构 v自身免疫反应 v 局部组织MHC-II分子过度表达 v外来抗原 MHC-II过度表达 v自身抗原暴露 T细胞 病理 滑膜的病理特点: 滑膜增生 炎症细胞侵润 血管翳形成 滑液的变化:RA患者的滑膜组织可渗出及产生很 多炎性滑液,引起关节腔积液增多.内含有大量中 性粒细胞,淋巴细胞积少量单核细胞巨噬细胞,以 及LgG,LgA,LgM,免疫复合物,纤维蛋白积大量致 炎因子. 临床表现关节表现 v典型表现 v 关节肿痛，肿胀，晨僵，活动 受限 v 急性，慢性 v 对称 v 单关节，少关节，多关节 v 每个动关节均可受累 v 畸形 临床表现关节外表现 v 一般症状：骨质疏松 v 类风湿结节： 20-35%：鹰嘴、枕后、跟 腱 v 血管炎：皮肤破溃 v 心脏：心包炎（30%UCG， 3.5 g/dl v 生物指标 v滑膜特异性：透明质酸，基质金属蛋白酶 和 v软骨特异性：软骨寡聚体基质蛋白 (COMP) v骨特异性：骨涎蛋白(bone sialoprotein) v滑膜活检 放射学检查 v 骨质疏松 v 囊性变 v 侵蚀性改变 v 关节僵直融合 放射学检查分期 vI期（早期） v * X线检查无破坏性改变 v 可见骨质疏松 vII期（中期） v *骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，有或没有 轻度的软骨下骨质破坏 v * 可见关节活动受限，但无关节畸形 v 邻近肌肉萎缩 放射学检查分期 vIII期（严重期） v *骨质疏松加上软骨或骨质破坏 v *关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，无纤维性或骨 性强直 v 广泛的肌萎缩 vIV期（末期） v * 纤维性或骨性强直 v III期标准内各条 关节功能状态分类标准 vI级：能完成日常工作而无障碍。 vII级：能从事正常活动，但有一个或多个关 节活动受限或不适。 vIII级：能胜任部分日常活动或生活部分自 理。 vIV级：大部分或完全失去活动能力，患者 长期卧床或依靠轮椅，生活不能自理。 诊断：87年美国风湿病学会(ACR) 诊断标准 v晨僵 - 关节及其关节周围晨僵持续至少1小时 v3个或3个以上的关节炎 - 医生所观察到的14个关 节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、 膝、踝关节和跖趾关节）中，至少3个关节区有软 组织肿胀或积液（并非骨性肥厚或增生） v手关节炎 - 腕、掌指、近端指间关节中，至少有 一个区域肿胀 v对称性关节炎 - 同时累及左右两侧相同的关节 区 v类风湿结节 - 位于骨突起部位、伸肌表面或关 节旁的皮下结节 v血清RF阳性 - 无论何种检测方法都应有对照， 并要求在正常对照组中阳性率小于5 诊断：87年美国风湿病学会(ACR) 诊断标准 (续) vX线改变 - 前后位手和腕X线有典型的类风湿关节 炎改变，必须包括骨侵蚀或肯定的关节局限性脱 钙或受累关节邻近有明显脱钙 上述7条中满足4条或4条以上可诊断RA， 其中第14条至 少持续6周 诊断：87年美国风湿病学会（ACR） 诊断标准 (续) 诊断要点 v病史 v临床表现 v线检查 v实验室检查 v 炎性指标 v 免疫学指标 鉴别诊断 v骨关节炎 v痛风 v银屑病关节炎 v强直性脊柱炎 v结缔组织病所致的关节炎 v其他：反应性关节炎、感染性关节 炎 RA和OA的鉴别要点(1) RA OA 发病年龄中老年，高峰30-50岁原发性OA多在50岁以上 性 别 女性优势女性优势 诱发因素感染，HLA-DR4损伤，肥胖，先天异常 起病方式多数缓慢，有时急性缓慢 全身症状有几乎不存在 早期症状晨僵，关节肿痛活动后疼痛加剧 受累关节掌指，腕，MCP关节负重关节(膝、髋、颈腰椎) DIP关节(Heberden结节) RA和OA的鉴别要点(2) RA OA 体征软组织肿胀，关节梭形变有骨贽，软组织肿胀少见 受累关节呈对称性非对称性 肌肉萎缩明显肌肉萎缩不明显 可有皮下结节无皮下结节 化验ESR快，WBC有时高ESR、WBC正常 RF多数阳性RF阴性 X 线骨质疏松，间隙变窄间隙变窄，骨贽，骨硬化 骨侵蚀，半脱位，强直无强直 病程两头(进行性及缓进性)小 缓进性 中间(反复发作性)大 RA的治疗目标 v控制炎症，延缓疾病进展，缓解症状 v防治关节僵直、畸形，保持功能 v避免药物治疗的不良反应 RA的治疗原则综合治疗 v教育：有助于提高患者的依从性 v休息 v 运动 v 戒烟 v药物治疗 v NSAIDs v 慢作用药物 v 糖皮质激素 v 植物药物 v 抗细胞因子治疗 v外科治疗 v理疗 RA的药物治疗 v分期 v病情活动性和严重程度判断 v可以选择的药物治疗 v药物的不良反应监测 v药物的疗效评估和监测 RA的分期 n早期 n持续期 n晚期 RA的活动性评估 n临床判断 关节疼痛、肿胀程度 晨僵 乏力 n体检 压痛，肿胀，活动情况，畸形，关节外病变 n实验室检查 血常规 ESR,CRP 血清白蛋白水平 RF n放射学检查 RA严重程度分级 n轻度 关节疼痛 个关节肿胀 无关节外表现 RF阳性或阴性 ESR,CRP升高 平片无关节破坏 RA严重程度分级 n中度 个关节肿胀 无关节外病变 ESR,CRP升高 RF阳性和/或CCP抗体阳性 线表现：骨质疏松、关节周围肿胀、 关节间隙轻度狭窄、轻度关节破坏 RA严重程度分级 n重度：下述一或多项 个以上关节肿或关节功能急剧恶化 ESR,CRP升高 贫血 低白蛋白血症 RF高滴度阳性 线示关节破坏进展快速，软骨消失 关节外病变 RA的治疗药物 nNSAIDs nDMARDs n糖皮质激素 n植物药 n生物制剂 NSAIDs v具有抗炎、止痛、退热、消肿作用 v不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应， 外周血细胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血 ，肝功损害等 v剂量个体化 v避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在 一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另 一种 常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs 分类英文 每日总剂 （mg） 每次剂量 （mg） 半衰期（h ）次/d 丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1 常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs 分类 英文 每日总剂量 （mg) 每次剂量 （mg) 半衰期 （h) 次/d 非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 昔康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1 v 较NSAIDs发挥作用慢，临床症状 的明显改善大约需1-6个月，故又 称慢作用药 v 有改善和延缓病情进展的作用 v 一般首选甲氨蝶呤 DMARDs 药物 起效时 间(个月) 常用剂量(mg)给药途径毒性反应 甲氨蝶呤127.515 每周口服,肌注 静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹 、脱发，偶有骨髓抑制、肝 脏毒性、肺间质变（罕见但 严重，可能危及生命） 柳氮磺吡啶121000 23次/日口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠 道不耐受。对磺胺过敏者不 宜服用 来氟米特121020 1次/日口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶 升高、脱发、皮疹 氯喹24250 1次/日口服 头晕、头痛、皮疹、视网膜 毒性，偶有心肌损害，禁用 于窦房结功能不全，AVB者 羟氯喹24200 12次/日口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网 膜毒性，禁用于窦房结功能 不全，传导阻滞者 金诺芬463 12次/日口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑 制、血小板减少、蛋白尿， 但发生率低，腹泻常见。 硫唑嘌呤2350150 1次/日口服 骨髓抑制，偶有肝毒性、早 期流感样症状（如发热、胃 肠道症状、肝功能异常） 青霉胺36250750 1次/日口服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、 蛋白尿、骨髓抑制，偶致严 重自身免疫病 其他DMARDs nCyA：没有骨髓抑制 nCTX n骁悉（cellcept):尚待验证 n反应停（Thalidomide):机制不明,有一 定的疗效,长期大样本双盲对照研究有 待进行 植物药 n雷公藤多甙：10-20mg bid-tid n青藤碱：20mg-80mg,tid n白芍总甙：600mg bid-tid n天然成分：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药 花苷等组成 n具有抗炎、免疫调节及保肝等作用 n适用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病的 治疗， n副作用少而轻，长期用药安全 白芍总甙 作用机理 nTGP的免疫调节作用 nTGP的抗炎镇痛作用 nTGP的保肝作用 nTGP的耐缺氧作用 nTGP的其他作用 TGP的免疫调节作用 n TGP对免疫活性细胞的增殖、免疫活性物质 的产生具有低浓度促进、高浓度抑制的双向 调节作用 n对CTX诱发的迟发性超敏反应的增强或抑制都 有明显的对抗作用，呈反向调节 n促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，并呈浓 度依赖性，量效曲线呈钟罩形 n促进人脐血细胞产生干扰素。 TGP的免疫调节作用 n促进特异性Ts细胞诱生拮抗CTX对Ts细 胞的选择性抑制作用。其量效曲线