第十二章 管理毒理学 (regulatory toxicology ) 1 第一节 概述 第二节 危险度评价 第三节 安全性评价 2 1、掌握管理毒理学及危险度评 价、危险度评价组成 2、掌握安全性评价的意义及基本 内容 3、熟悉安全性评价注意事项 教学目的： 3 重大公共卫生事件 n中国上海甲肝暴发 n中国山西朔州毒酒事件 n中国南京汤山中毒事件 n中国河北自沟苯中毒事件 n日本O-157 事件 n印度博帕尔灾难 n德法荷比二恶英事件 n英国疯牛病 4 上海甲肝暴发 自1988年1月19日起 ,上海市 民中突然发生不明原因的发热、 呕吐、反食、乏力和黄疸等症状 的病例 , 数日内成倍增长 , 截止到 当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。 5 山西朔州毒酒事件 1998 年春节前 , 山西文水县一 不法分子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发 给外地个体户。 从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众饮假酒中毒住 院 , 其中近 30 人死亡。 6 南京汤山中毒事件 2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起 特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧 毒鼠药 “ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食 品原料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中 毒 , 死亡 42 人。 7 河北白沟苯中毒事件 2002 年初 , 在河北省高碑店市 白沟镇箱包生产加工企业打工的几名 外地务工者, 陆续出现了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经卫生部门 调查确定为苯中毒事件 。 8 日本 O-157 事件 日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日本多所小学发生集体食物中 毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠 杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月患者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数 百人住院治疗 。 9 印度博帕尔灾难 1984 年 12 月 3 日 , 美国 的跨国公司联合碳化物公司在印度 中央联邦首府博帕尔开办的一家农 药厂 , 发生了一起严重的毒气泄漏 事故,给当地居民带来巨大的灾难。 据报道 , 共有3600多人死于这次事 故。 10 德法荷比二噁英事件 1999年，比利时、荷兰、法 国、德国相继发生因二噁英污染 导致畜禽类产品及乳制品含高浓 度二噁英的事件。二噁英事件使 当年比利时损失超过 10 亿欧元 。 11 英国疯牛病 疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症 ，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧 失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡 。1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕 的情况下，可能会有1000万人最终死于新型 克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人 。2000年7月，在英国有超过34000个牧场的 17 万多头牛感染了疯牛病。 12 第一节 概 述 13 l管理毒理学是毒理学的一门新兴分支学科 ，其工作内容已超出了经典毒理学以及生 命学科的范畴，成为具有一定综合性的科 学。 l在管理毒理学中，有一重要的概念与工作 内容，即危险度评定（risk assessment ）。危险度评定是卫生决策的主要依据。 由于危险度评定使卫生决策具有充分的科 学依据，因而可使卫生决策更为客观，从 而减少工作中的失误。 14 将毒理学的原理、技术和研究 结果应用于化学物质管理，保障人 类健康和保护生态环境免遭破坏的 科学。 管理毒理学（regulatory toxicology） 15 l在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者 的主要任务是提供有关化学品的毒理学资 料以及危险度的评定。管理毒理学工作者 则以此种资料以及化学品危险度的评定为 依据，并结合其它有关因素和实际情况， 制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫 生管理。 l管理毒理学工作是一项新的工作，在我国 及其它国家都是如此，需在有关理论和实 际工作方面，不断累积经验，充实提高。 16 可能新发现化学物质具有某种潜在毒 性，甚至“三致”作用； 研究手段和观察角度不同，得到不同 的实验结果； 对相似的实验结果做出不同的解释； 对于一些新的发现、新的进展会有不 同的看法，以至于产生争论。 管理毒理学相关背景 17 卫生法规、标准具有相对的稳定性 ，可以阶段性的、圆满地解决有关 化学物质方面的问题； 卫生法规执行一定期限后，在掌握 了充分的毒理学证据和人群资料的 基础上，通过反复研讨并进行修改 。 18 我国行政管理部门对化学物质采 用分类分级管理的办法，决定其能 否使用及使用的范围、数量和条件 。 毒理学安全性评价及危险度评价 是行政管理部门获得化学物质毒性 资料的主要来源。 19 化学品管理过程中毒理学家的作用 l参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询 l对现有化学物提出优先管理的化学品，为制 订安全限值提供理论依据 l对化学品分类、分级、标签管理提供技术支 持、咨询 l对新产品进行安全性评价，参与评审 l环境污染物健康危险度评价 l化学事故的应急救援 20 国内有关毒化学品的卫生管理法规 l卫生部1983年公布食品安全性毒理学 评价程序（试行），1985年修订，正 式公布(85)卫防字第78号文件。1992 年又对其进行修订。 l1982年农牧渔业部颁布农药毒性试验 方法暂行规定（试行），主要以食 品安全性毒理学评价程序。包括环 境安全性毒理学评价程序。 21 l1991年6月颁布了新的农药安全 性毒理学评价程序。收集并参考 了国内外有关农药和化学物品的管 理经验和安全评价资料，较全面地 考虑到农药安全性的各个方面，提 出了符合农药特点的各项要求，协 调了这些程序和国内现有法规的关 系。 22 l1985年颁布的新药审批办法中 ，对药物的毒理学评价也作出了规 定。1990年又公布了新药（西药） 毒理研究指导原则（讨论稿）。 1987年卫生部发布了化妆品安全 性评价程序和方法规定于1987年 10月1日实施，进一步加强了对化妆 品的安全管理。 23 l1990年我国国家环境保护局正 式公布出版了国家环境保护 局化学品测试准则，它是国 家环境保护局对有毒化学品进 行管理的标准文件。 24 化学品管理的组织机构 美国：FDA食品，药品和化妆品 EPA农药和环境化学物 OSHA工业化学物 中国：卫生部食品、化妆品、涉及饮用水卫 生安全产品和消毒药剂 药品监督管理局药品 农业部农药、兽药 国家环保总局环境化学品 公安部爆炸品25 第二节 危险度评价 26 危险度评价 -基本概念 n危险度 n安全性；安全性与危险度的区 别 n可接受危险度 n实际安全剂量 n危险度评价 27 危险或危险性，指在特定条件下 ，因接触某种水平的化学毒物而造成 机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预 期概率。 （一）危险度与安全性 1危险度 (risk) 危险度与毒性并非同一概念。 28 吸烟(每天10支) 1/400 全部事故 1/2000 开车(16000公里/年) 1/5000 全部交通事故 1/8000 工业生产劳动 1/30000 自然灾害 1/50000 雷击 1/1000000 某些日常活动和自然事件的估计危险度 活动内容 危险度* *危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 29 化学毒物在特定条件下不 引起机体出现损害效应的概率 。或无危险度或危险度低至可 以忽视的程度。安全性是相对 的。 2安全性 (safety) 30 公众和社会在精神、心理等各方 面均能承受的危险度。 可接受的危险度（acceptable risk） 3可接受的危险度与实际安全剂量 与可接受的危险度相对应的化 学毒物的接触剂量。 实际安全剂量（virtual safe dose, VSD） 31 美国社会条件下死亡率增加10-6的活动 每日吸烟1.4支 肺癌 每日饮酒0.5L 肝硬变 每日在煤矿下工作1h 煤尘肺 开车旅行240km 车祸 飞行9600km 意外事故 活 动 死亡原因 在纽约市居住2天 大气污染 32 在综合分析人群流行病学调查、 毒理学试验、环境监测和健康监护等 多方面研究资料的基础上，对化学毒 物损害人类健康的潜在能力做定性和 定量的评估，对评价过程中存在的不 确定性进行描述与分析，进而判断损 害可能发生的概率和严重程度。 （二）危险度评价（risk assessment） 33 二、危险度评价 34 二、危险度的评定 明确外来化合物对机体损害作用的存在与 否 定量评定接触剂量与损害程度关系 确定人类实际接触量和接触情况 对人群危险度的估计 危险度评定的内容 35 外源化学物危险度评价的步骤 危害认定 剂量-反应关系评定 接触评定 危险度特征分析 36 定性评价阶段。确定待评化学毒 物在一定条件下与机体接触后，能否 产生损害效应；效应的性质、特点和 强度如何；化学毒物与损害效应之间 有无因果关系。 （一）危害认定（hazard identification） 37 化学结构与理化特性 用途、使用方式和范围 在环境中稳定性 1危害认定的科学依据 （1）待评化学毒物的资料 38 能直接反映特定化学毒物与机 体接触后所造成的损害作用，故不 确定因素较少，易于确定因果关系 ，在危害认定中具有决定性意义。 （2）人群流行病学调查资料 39 体内试验和体外试验，是危险度 评价的主要依据。 （3）毒理学试验资料 可以人为地控制实验条件，排除 混杂干扰因素的影响，获得比较确定 的受试物与机体损害效应之间的剂量- 反应关系和因果关系，在此基础上评 价和预测对人体造成危害的可能性。 40 急性毒性试验； 蓄积试验； 亚慢性和慢性毒性试验； 致突变试验； 致畸试验和长期致癌试验； 代谢动力学 体内试验 41 Ames试验； 外周血淋巴细胞染色体畸变试验； 哺乳动物细胞正向突变试验； V79细胞转化试验； 大鼠、小鼠的器官培养 体外试验 42 2危害性效应的分类 （1）有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标，特 别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、 肾等重要器官的损害作用。 （2）无阈值效应 化学毒物的致癌作用以及致体细胞和 生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量 均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。 43 在认定待评物质具有危害性的基础 上，阐明不同剂量水平的待评物质与接 触群体中出现的最为敏感的关键性的有 害效应发生率之间的定量关系，确定特 定接触剂量下评价人群危险度的基准值 （criteria）。 （二）剂量-反应关系评价 （dose-response assessment） 44 安全评价法，通过评价确定待 评物质的NOAEL或LOAEL，作为 基准值来评价危险人群在某种接触 剂量下的危险度，并估算该物质在 各种环境介质中的最高容许浓度。 1有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 45 （1）参考剂量 (reference d