<p>&lt;p&gt;抗菌药物应用原则与技巧 山东省立医院 薛立福 原则： 技巧： l1) 杀菌力是用药首要 条件 l2) 安全性 l3) 价格低廉 l4) 使用方便 l5) 不滥用 l6) 注意相互作用 1) PK/PD实用性 l时间依赖性药物 l浓度依赖性药物 2) 靶位浓度在治疗中的 意义 l全身用药后感染部位浓度 l局部用药意义 l细胞内病原体治疗 3)降级疗法 4)细菌耐药与对策 l机理 l对策 lMPC新概念 5)经验用药 l病原诊断在治疗中的实际意义 l菌群分布及选药技巧 l依从性 l 抗菌药物是近年来临床应用最广泛、 进展最快的药物，WHO调查17个国家发现有30% 以上住院患者用过抗感染药物。我国应用率占 30%60%80%，所用金额占各种药物之首。 l 而50年代，抗菌药物只有四素（青、 链、红、氯）现在抗菌药物有200余种，各种 剂型、不同名称，已达数百种，令人眼花缭乱 。滥用结果使耐药菌丛出不穷，人们再发明新 的抗生素，新耐药菌又出现，真是“道高一尺 魔高一丈”。 l 研究一种新药需十几年，而耐药产生 仅数月或几年，我们已经面临着后抗生素时代 ，专家预言：近10年不会有许多新抗菌素问世 ，我们面临着实际问题是：如何合理珍惜使用 这些武器维护其强有力的杀伤力，为人类造福 。 应 用 原 则 一、药物杀伤力是控制感染 最重要因素（疗效） 致病菌对不同药物敏感性不同，判断杀菌力的客观指标 是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC） lMIC50 ：试验中50%受试菌被抑制 lMIC90 ：试验中90%受试菌被抑制 lMBC :试验中活菌减少99%以上 如何分析试验结果： l高敏（S）常规用药时达到平均血浓度超过对细菌MIC 五倍以上 l中敏（I）常规用药时达到平均血浓度相当于或略高于 细菌MIC l耐药（R）常规用药时达到平均血浓度低于细菌MIC或 产生灭活酶 一、安全性（低毒） l在考虑抗菌药物疗效同时应想到不良反应 l我国残疾人有0.5亿，1/3为听力残疾，其中 60%与药物有关 l我国药物不良反应（Adrerse Drug Reaction ADR）监测中心报告1833例药源性疾病死亡率 1.6%，其中抗菌药物引起占首位，225例药源 性疾病死亡有抗菌药物引起者占43.1%抗结核 药占33%，氨基糖甙类占20.6%，还有致畸、肝 肾功能损伤等。 ADR分为： lA类：量变性异常（正常剂量下） lB类：质变性异常（与剂量药理无关） 内酰胺类： A类 青霉素N系统 一代头胞肾 B类：休克 氨基糖苷类： A类 肾 耳 大环类： A类 肠胃 肝 耳（老年肾功不良偶发耳聋） 喹诺酮类: A类 消化道 神经系统 关节 B类 光敏 一、价低（价廉） l青霉素400万 2.2元 l哌拉西林 2G 6.8元 l氯唑西林 1G 21元 l环丙沙星 02（支） 16.5元 l氧氟沙星 0.2G（片） 0.3元 l氧氟沙星 0.2G 18元 l红霉素针 0.25G 1.4元 l庆大霉素针 8万 0.3元 四、使用方便 l口服 l肌注 决定于生物利用度，半衰 期 l静脉 五、指征明确 l非细菌感染不用（不是对症药，不是抗 病毒药） l癌性热、胶原病、过敏、病毒感染不用 六、注意药物相互作用 l两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白结 合点的 竞争和置换或药物代谢酶的诱导，使 其中一种药物受到干扰产生毒性或疗效改变。 如： l氨基糖甙类和第一代头孢菌素单独应用时，可 产生一定肾毒性，合用时毒性加剧，二者与强 利尿剂呋喃苯胺酸合用更严重。 l氨基糖苷类与利尿酸或呋喃苯胺酸合用耳毒 性 l喹诺酮类与利福平拮抗 l喹诺酮类与氨茶碱氨茶碱药物浓度：环丙 沙星+氨茶碱氨茶碱血药浓度上升50% 用 药 技 巧 l一、熟知每种药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD） l抗菌药物与其他药物不同，他的靶位不是人体器官而是致病菌， 感染器官是药物与细菌斗争的战场，因此明了药物人体致病 菌之间的相互关系是合理应用抗生素的前提。 吸收 分布 代谢 排泄 不良反应 感染 吞噬免疫 耐药 抗菌作用 抗菌药物致病菌 抗体 lPK是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄 lPD是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效 lPAE（抗生素后效应）：细菌在抗生素作用后复苏的时间，抗菌药 物与细菌短暂接触，药物清除后细菌生长仍然受到抑制的时间是 药效学重要参数，抑制细菌蛋白合成的抗菌药PAE显著（氨基糖甙 类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、利福平）-内酰胺类中除 碳青霉烯类有PAE其他药无或很短。 lPCAE（抗菌后促白细胞效应）：细菌与抗菌药物接触后菌体变形 ，易被吞噬细胞识别，促进吞噬细胞趋化和释放溶菌体酶等杀菌 物质。 lSME（亚MIC效应）：抗菌药降至MIC以下，细菌仍被抑制，如氨基 糖苷类对葡萄球菌和G-杆菌SME达1-3h或更长，大环内酯及喹诺酮 类也有SME。根据PK/PD国外学者将杀菌作用分为浓度依赖性与时 间依赖性药物。 浓度依赖性药物特点： l（1）抑菌活性随着抗菌药物浓度升高而增强 ，当药物峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC8-10 倍时，抑菌活性最强。 l（2）有效显著的PAE l（3）血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对致病 菌仍有一定的抑菌作用。 时间依赖性抗菌药物特点： l（1）当药物浓度超过致病菌的MICU后其抑菌 作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是与 抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关， 一般24小时内血药浓度高于MIC的时间应维持 在50%-60%以上 l（2）仅有一定的PAE或没有PAE l（3）sub-MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作 用 为提高疗效和细菌清除率 （1）浓度依赖性药物应提高Cmax、AUC（药物曲线 下面积）与MIC的比值即：AUIC （2）时间依赖性药物应尽可能使血药浓度超过MIC 的时间延长 l如-内酰胺类除碳青霉烯类无PAE l头孢曲松T1/2&amp;gt;7h一次给药T&amp;gt;MIC12h l青霉素及其他头孢类T1/28-10疗效达90% l喹诺酮类AUC/MIC&amp;gt;125引起副作用明显，又是浓度 依赖性故不宜一次/日用药（除半衰期长药物） 二、靶位药物浓度的意义 l药物疗效不仅看体外杀菌力，药物进入 人体后对组织穿透力到达病变部位浓度 及停留时间决定了体内杀菌力，以肺部 感染为例： 1、全身用药： 因血-肺，血-支气管屏障存在，血药浓度不能反映病变部位的MIC。 正常人全身用药后，支气管肺组织中药物浓度为血药浓度的1/30- 1/40，因分子大小脂溶性不同，药物到达肺支气管的浓度不一。 易渗入者：大环内酯类、氯霉素、利福平、甲氧苄氨嘧啶（TMP）、 甲硝唑 次渗入者：氨基糖甙类 较差者：-内酰胺类 如： l大环内酯类、利福平：在痰中为血药浓度的40%-60% l氯霉素、甲氧苄氨嘧啶：脂溶性，甲氧苄氨嘧啶&amp;gt;血浓度 l氨基糖甙类：在痰中为血药浓度的20%-30% l-内酰胺类:在痰中为血药浓度的1%-10% l克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保护膜）而杀菌 l喹诺酮类：痰为血浓度的53%-111% 肺组织&amp;gt;血浓度的3-4倍 2、局部用药方法及临床意义 （1） 局部用药理论基础： lI、感染是细菌可存在于痰、支气管粘膜、上 皮衬液和肺泡巨噬细胞内，局部药物浓度低 lII、治疗指数低的药物（如：氨基糖甙类）不 能以提高全身用药量来增加局部浓度 lIII、抗菌药物可被气道内大量脓性分泌物灭 活或与分泌物中核蛋白结合，或被呼吸道定植 菌产生的-内酰胺酶灭活 （2）提高呼吸道局部抗菌药浓度方法 lI、 支气管冲洗注药术 lII、气雾吸入 l以2mg/kg剂量气管内注入庆大霉素30分后，气管分泌 物中药物浓度达480ug/ml，4小时与6小时后其浓度分 别是43 ug/ml和14ug/ml，同样剂量雾化吸入后气道分 泌物药物浓度仅为22ug/ml。 l注入或雾化吸入头孢他啶支气管内峰浓度高于大多数 MIC，而且肺内停留时间较长，注入1g后支气管粘膜浓 度达1300ug/ml，24小时后仍有57ug/ml. 3、细胞内病原体治疗 l立克次体是专性细胞内病原体，衣原体、军团菌有细胞内与细胞外阶段 抗菌药物胞内穿透性 （抗菌药物与PMNL（多形核细胞）孵育1-2小时后胞内外药物浓度比值） 抗菌药物细胞内/细胞外浓度比值 -内酰胺类 氨基糖甙类 利福平 氟喹诺酮类 万古霉素 替考拉宁 克林霉素 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 &amp;lt;1 10 1-&amp;gt;10 &amp;gt;10 &amp;gt;50 抗菌药物穿透积蓄定点的亚细胞结 构 释放 氨基糖甙类很慢（数天 ） 很慢溶酶体很慢（数周 ） -内酰胺类差无细胞质快 氟喹诺酮类快4-8倍细胞质快（数分钟 ） 大环内酯类慢（1-2h） 随品种而异 100倍溶酶体（）90% ）或细胞质 慢（数天） 抗菌药物的胞内穿透、积蓄、释放 对细胞内感染以氨基糖甙类/-内酰胺类治疗失败时改用细胞内抗菌药 物能获得良好疗效。 大环内酯类 0.5 -内酰胺类 12 0.5 12 血浆浓度组织浓度 细胞间隙细胞内 40 &amp;lt;1.0 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡它球菌 肺炎军团军 肺炎衣原体 肺炎支原体 不同药物在体内分布示意图 三、降阶梯治疗 升级治疗： l开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或 细菌耐药则升级选用广谱强力抗菌药。 l 原因：先用便宜抗菌药及害怕细菌耐 药 降阶梯治疗： l最快速使用强力广谱覆盖素有可能致病菌，以 “重拳猛击”致病菌2-3天后病情控制明确病 原后再用窄谱针对性抗菌药物，从全过程而言 是减低费用、防止耐药。 l临床实践证明起始治疗不当是影响死亡的重要 因素，再换用致病菌敏感药物并不能提高生存 率。 lAlverez-lerma报道起始治疗不足组与治疗足 够组病死率分别是24.7%、16.2%（P=0.04） Luna和Kollef分别报道治疗不足与足够组病死 率为91.2%对37.5%和60.8%对26.7%（P1010cfu不出 现细菌生长的最低药物浓度，即后MPC。 C8-methoxy 喹诺 酮 MICMPC MIC Mutant Selection Window C8-hydrogen 喹诺酮 Drug Concentration(log10) Fraction of colonies recovered (log10) （3）突变选择窗概念（MSW） l药物浓度MPC是细菌必须产生二种以上 耐药突变才能生长（极少有1014突变） lMIC与MPC之间浓度范围即MSW（是一个浓 度范围） MPC MIC MPC 疗效佳，无 突变MSW 疗效可， 易突变 MIC 无效，亦无 突变 Serum or tissue drug concentration Time post-administration l 传统理论认为抗菌药物浓度MIC并低于MPC 时才导致耐药突变菌株选择性扩增并产生耐药 。 l lMPC/MIC之比可比较抗菌药物选择耐药突变菌 株的能力，指数越小抑制耐药突变菌株选择能 力越强。 （3）MSW临床意义 缩小或关闭MSW可抑制耐药菌： lI、选择理想药物缩短血浆（组织、器官）药物浓度在 MSW中的时间，首次用药快速达峰浓度通过MSW，其余 时间保持在MSW之上。 lII、减少MPC和MIC差距，C-8甲氧&lt;/p&gt;</p>