1 第十一章 抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈 Antigen-presenting cell & antigen presentation 2 Introduction T细胞如何识别抗原？ TCR: 抗原肽-MHC分 子复合物 ab TCR 抗原肽 MHC T 细胞 抗原递呈细胞（APC ） 4 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 概念： 抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC） 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息 提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体 的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起 重要作用。 5 分类： n 专职性抗原提呈细胞（ professional APC） 组成性表达MHC-类分子和T细 胞活化所需的共刺激分子和黏 附分子，具有显著的抗原摄取 、加工、处理与提呈功能. nDC、Mo/M、B 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 B 细胞 6 分类： n专职性抗原提呈细胞(professional APC) n非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC) 经抗原、IFN-刺激活化后表达MHC II分子和 共刺激分子， 摄取、处理、加工、提呈抗原 的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞， 上皮细胞、间皮细胞等. 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 7 APC 的 分 类 名称专职性APC Professional APC 非专职性APC non-Professional APC 靶细胞 广义APC MHC组成性表达 MHC-II类分 子 诱导性表达 MHC-II类分子 表达 MHC-I类分子 分布 细胞 树突状细胞 巨噬细胞 B细胞 内皮细胞 成纤维细胞 上皮细胞等 所有有核 细胞 负责将抗原呈 递给CD4+的 Th细胞 负责在一定条件下 将抗原呈递给 CD4+的Th细胞 负责将抗原呈 递给CD8+的 CTL细胞 8 一、树突状细胞（dendritic cell，DC） n1973年， Steinamn首先发现 n广泛分布于除脑以外的全身脏器 n抗原提呈能力最强 n显著刺激初始T细胞（naive T cell) 增殖 n是机体适应性T细胞免疫应答的始动者 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 9 一、树突状细胞（dendritic cell，DC） （一）类型与特点： n根据来源分类 n根据分化成熟状态分类 n根据组织分布分类 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 10 DC的分类根据来源分类 髓系DC: 免疫应答的诱 导和启动 淋巴系DC: 干扰素产生细 胞，抗病毒作 用 11 髓系DC大多为未成熟状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性 信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。 DC的分类根据分化成熟状态分类 未成熟阶段迁移期成熟期.前体阶段 12 DC的分类根据分化成熟状态分类 由未成熟到成熟，其表面标志、功能状态的变化 非成熟DC: 抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平低 成熟DC: 抗原提呈能力增强，激发应答能力增强 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平高 DC 的 迁 移 与 成 熟 的 过 程 非成熟DC成熟DC Fc受体的表达+/+ 甘露糖受体的表达+/+ MHC类类分子的表达 半衰期约约10小时时大于100小时时 细细胞膜表面数目1067106 共刺激分子的表达/+ 抗原摄摄取、加工和处处理的能 力 +/+ 抗原提呈的能力/+ 迁移的倾倾向性炎症组织组织外周淋巴组织组织 主要功能摄摄取、加工和处处理抗 原 提呈抗原 表11-1 非成熟DC与成熟DC的特点比较 15 n淋巴样组织中的DC：并指状DC(IDC) 滤泡样DC(FDC) n非淋巴样组织中的DC：间质性DC 朗格汉斯细胞 n体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell) 血液DC DC分类根据组织分布分类 16 interdigitating DC, IDC IDC express high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others. 17 follicular DC, FDC B cells FDC FDC express high levels of membrane receptors for antibody and complement. By these, FDC actives the B cells in lymph nodes. IDC FDC IDC: 外周淋巴组织T细胞区，高表达MHC分子 I、类分子（抗原提呈能力强） FDC：不表达MHC 类分子，高表达Fc受体和补体 受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物) 19 （二）DC功能 1.抗原提呈与免疫激活 2.免疫调节 3.免疫耐受的维持与诱导 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 20 DC的功能 Ag提呈与免疫激活 21 胸腺DC DC功能 DC的功能免疫耐受的维持与诱导 22 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 DC临床应用研究： n病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治 疗感染性疾病和肿瘤。 n去除移植物中DC，可提高移植物存活。 n阻断或降低DC的APC作用，可治疗自身免疫性 疾病。 23 DC的应用肿瘤疫苗 24 二、单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage) 生物学功能（第14章，固有免疫） n吞噬杀伤功能 n分泌功能 n加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答 n不能活化初始T细胞，而仅能刺激已活化的T细胞或 记忆性T细胞 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 25 扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的 伪足去捕获细菌 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 26 三、B淋巴细胞： n既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APC nB细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原 B细胞提呈抗原功能与mIg有关浓集抗原， 并使之内化。 n再次应答过程中记忆性B细胞作为APC 激活抗原特异性的Th细胞 第一节 抗原提呈细胞的种类和特点 27 第二节 抗原的处理和提呈 n抗原处理(antigen processing) APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC 分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表 面的过程。 n抗原提呈（antigen presentation) APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细 胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从 而活化T细胞的全过程。 28 n抗原分类： n外源性抗原（exogenous antigen） 来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理， 以抗原肽MHC II类复合物形式表达于细胞表面， 提呈给CD4+ T细胞识别。 n内源性抗原（endogenous antigen） 由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽 MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈 给CD8+ T细胞识别 第二节 抗原的处理和提呈 30 APC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈： nMHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径） nMHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） n非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交 叉提呈） n脂类抗原的CD1分子提呈途径 第二节 抗原的处理和提呈 31 1. 蛋白酶体（Proteasome）: 圆柱形 （20S)，能水解各种胞浆蛋白成为 肽段。 2.TAP (Transporter associated with antigen processing)： 跨ER膜的蛋白分子,对8-16AA肽段 亲和力高。(endoplasmic reticulum) 3.伴侣蛋白（Chaperone） ：钙联素 等，参与MHC I类分子组装。 （一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径） 32 1、加工、处理Ag 2、MHC I类分子 的生成与组装 3、抗原肽的提呈 （一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径） TAP MHCI分子 的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装 运输至膜表面 短肽 内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞 APC B7 CD28 12 3 4 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 MHC-I CD8 TCR 抗原肽 蛋白酶体 34 MHC-类分子途径小结 n内源性抗原经proteasome的加工、处理及TAP的转运 。 n-chain的形成、与2m组装成MHC-类分子。 nAg肽:MHC-复合物在ER内形成。 n抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面， 提呈给CD8+ T细胞识别 n所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag的能力 35 1、加工、处理Ag 2、MHC II类分子 的生成与转运 3、 MHC II类分 子的组装、抗 原肽的递呈 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 36 1、外源性Ag的加工处理 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） Ag内体溶酶体降解为多肽（10-30个aa) 37 2、MHC II类分子的生成与 转运 1）在粗面内质网合成、 和Ii 链，形成( Ii )3 九聚体 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 38 内质网 非成熟(- Ii )3 九聚体 肽结合槽被Ii占据 经Golgi体转运至内体 MHC类分子腔室形成 ( MHC classcompartment, MC) （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 39 MC HLA-DM解离CLIP， HLA-DM与肽结合槽 低亲和力结合（成熟 MHC II） MC （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） Ii 降解保留 CLIP 遇抗原时暴露结合槽 40 CLIP：class II-associated invariant chain peptide （恒定链多肽），为Ii上24AA的小片段。 HLA-DM：MHC 免疫功能相关基因编码蛋白，催化 CLIP解离、辅助Ag肽结合到MHC II 的沟槽。 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 41 Ii的主要功能： a、促进MHC-类分子二聚体的形成 (维稳)； b、促进MHC-类分子在细胞内的转运（ERGolgi） c、阻止MHC-类分子在ER内与某些内源性多肽的结合。 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 42 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 细 胞 核 CD4 T 细胞 APC B7 CD28 5 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 MHC-II分子的合成 a,b链和Ii 链的运输 运输至膜表 4 3 2 溶酶体 吞噬体 CD4 TCR 抗原肽 1 44 n外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。 n有Ii，HLA-DM参与。 nAg肽-MHC-II复合物在内体/MC形成。 n抗原肽MHC II类分子复合物形式表达于细胞表 面，提呈给CD4+ T细胞识别 MHC-类分子途径小结 45 MHCI类分子抗原提呈途径和MHCII类分子抗原提呈途径的比较 46 外源性抗原 MHC-类分子 内源性抗原 MHC-类分子 p抗感染（李斯特菌）