交感神经系统与交感神经系统与 - -受体阻滞剂受体阻滞剂 概 要 交感神经系统 在高血压治疗循证医学证据 在冠心病循证医学证据 在慢性心衰循证医学证据 2006中国专家共识 倍他乐克缓释片中国研究 进展 躯体性功能（动物性生命） ：躯体骨骼肌和感官活动功能。 内脏性功能（植物性功能） ：内脏活动：体液循环、气体交 换、物质吸收排泄。 动物界和植物界都存在 的功能。 人体功能分类 1.定义：调节内脏功能的神经装置（与躯体神经分布 不 同），又称自主神经系统：是指独立自主的 神经 系统。这一命名也不确切，同时其还接受中 枢神 经系统的控制。 2.分类：A 交感系统 B 迷走（副交感）神经系统 3.组成：A 中枢：脊髓胸腰段（胸1腰2-3） 副交感神经：a 脑干到交感神经核 b 脊髓骶部（侧角） B 传入神经 C 传出神经 a 节前 b 节后 植物神经系统 A.分布广泛：全身几乎所有的内脏器官都受其支配。 例如：皮肤、肌肉内血管，一般汗腺、竖毛 肌、肾上腺髓质只受交感神经支配。 副交感神经分布比较局限。 B.反应弥散： 交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时 ，引起广泛的节后纤维兴奋。副交感神经相反，反应局限（1:1接替） C.活动广泛： 交感神经活动往往不会只波及个别神经，而是整个系统参加。 D.反应选择性： 反射反应时，各部位交感活动有差别。 例：失血后10分钟内，交感兴奋，心脏活动增强腹腔内血管收缩 ， 其它反应不明显。 E.持久性： 植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性。 交感神经系统的特点 交感神经兴奋分泌的神经递质： 肾上腺髓质-肾上腺素 交感神经末梢-去甲肾上腺素 a a1 a2 1 3 2 交感神经介质及相应受体 交感神经递质作用的受体： 心脏（ 窦房结、 房室结、心房心室 ） 1、2 增加心率、加快传导 速度、增加收缩力 、传导 速度和心室自律性 动脉、静脉 2扩张 血管 骨骼肌 2扩张 血管，增加收缩力 肝脏 2分解和合成糖原 胰腺（细胞） 2分泌胰岛素和高血糖素 脂肪细胞 1分解脂肪 支气管 2扩张 支气管 肾脏 1分泌肾素 神经末梢2促进去甲基肾上腺素的释放 甲状腺2T4T3转化 1和2受体的分布和介导的生理作用 1受体2受体 心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张 肠管抑制 支气管扩张 脂肪分解糖酵解 n心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受 体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏， 2受 体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心 房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节 1及2受体作用的比较 交感亢进分类 交感神经系统的活性高低分类： 1.交感激活：心率增快 2.交感过度激活：高交感性心血管疾病 3.交感风暴：反复发作恶性心律失常和猝死 根据交感激活时间分类： 1.急性：快速心律失常、ACS 2.慢性：心衰、高血压 交感神经系统激活的危害 l心脏电活动不稳定 l动脉粥样硬化加重 l加速粥样斑块破裂 l促进血栓形成 l加重心脏重构：左室肥厚等 心脏电活动不稳定 中枢致心律失常作用 中枢交感兴奋性增强， 减低室颤阈值 常表现为: n快速心律失常：室性和室上性 n猝死 Vagus nerves Sympathetic nerves 迷走神经 交感神经 心率增快 电不稳定 交感神经系统激活的危害 动脉粥样硬化加重 交感神经激活 心理社会应激 血压 心率 血流改变 内皮细胞损伤 血小板活化，生长因子释放 血管壁通透性增加 胆固醇积聚增加 平滑肌细胞和 纤维组织增生 胆固醇堆积 泡沫细胞形成 动脉粥样斑块发展 加快动脉粥样硬化发展 0 0.5 1 斑块面积 mm2 社会关系 稳定 下属支配者 心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的 影响 - Cynemolgus Monkeys Kaplan et al. Circulation 1987;76:1364-1372. Kaplan 896: 145-161. p0.05 心理社会 应激 社会关系 稳定 心理社会 应激 0 0.5 1 心理社会应激 受体阻滞剂 普萘洛尔 p0.05 心理社会 应激 交感激活性心血管病 高交感性心血管疾病 心律失常 冠心病（心绞痛、 心梗） 心力衰竭 高血压 肥厚型心肌病 二尖瓣脱垂 n二尖瓣脱垂 n夹层动脉瘤 nQT延长综合征 n二尖瓣狭窄 n肌桥 n儿茶酚胺多型室速 nBrugada 交感亢进的治疗 受体阻滞剂 ACEI 镇静 交感神经节切除 Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45 持续静脉灌注去甲肾上 腺素，可发生明显动脉 粥样硬化（A） 对照组美托洛尔治疗组 A：动脉粥样硬化B：正常对照 高血压 冠心病 高血压与动脉粥样硬化密切相关 动物实验： 美托洛尔可显著减轻兔的动脉粥样硬化程度。 人类研究： BCAPS发现小剂量美托洛尔（25mg/d）3年预防性 治疗，颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组，且总死亡 率 与所有冠脉事件发生率也显著低于安慰剂组。 EIVA 研究 他汀+美托洛尔 他汀+安慰剂 结果：美托洛尔组IMT增长明显抑制（P0.001） 高胆固醇血症患者3年 倍他乐克降压的一级预防试验（ MAPHY） 多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪 4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡） 一级预防 - MAPHY 利尿剂 美托洛尔 p=0.028 随访时间，年 5100 累计死亡数 90 50 0 累计死亡数 50 40 0 20 70 30 20 10 总死亡率心血管猝死 利尿剂 美托洛尔 p=0.017 随访时间，年 5100 Olsson G et al Am J Hypertens 1991 Wikstrand J et al JAMA 1988 危险性降低 22%危险性降低 30% 一级预防 MAPHY 致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间) 冠脉事件 累计事件数 160 40 0 20 60 100 80 120 140 5100 卒中事件 危险性降低 24% 利尿剂 美托洛尔 p=0.0010 利尿剂 美托洛尔 随访时间，年 Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88 受体阻滞剂在心律失常中的应用 室颤突然发生 电转复 静脉倍他乐克 恢复窦性心律预防室颤复发 升高室颤阈值 抗缺血 抗心律失常 + 慢性快速性心律失常 口服倍他乐克100-200mg/日 急性快速性心律失常 静脉给药 A. 心率过快、血液动力学不稳定：快速完全阻断 0.2mg/kg B. 心率较快、血液动力学尚稳定：快速不完全阻断： 小于0.2mg/kg（215mg） 9 给药方法：简单、易行 1）负荷剂量 5mg5min静推间隔5-20min 5mg5min静推间隔5-20min 5mg5min静推间隔5-20min 紧急情况时 5mg3min静推间隔7min 5mg 5mg 负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一 致） A B 静脉倍他乐克的应用方法 555 AR阻滞剂 (-)(-) 其他作用 G蛋白 cAMP (-) K+ Ca2+ AR Ca2+Na+ AR激动剂 儿茶酚胺 蛋白激酶A (-) (-) AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用 Na+内流 K+外流 Ca+内流 类似IV类药 类似I类药 类似III类药 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 治标标治本 广泛的离子通道作用 中枢性抗心律失常作用 特殊情况下的特殊作用 提高室颤阈值颤阈值 降低猝死 抗血小板聚集 抗动动脉硬化 抗高血压压 抗缺血 改善心功能 治本治标 提高室颤阈值降低猝死 n室颤阈值升高60%80 n降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快） n心电活动稳定 n中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作 用增强 受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不 能替代 受体阻滞剂在心律失常中的应用 -阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验） 试验名称药物亲脂性心脏保护 Coope 43:169 去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋 BP 107/58 BP 148/102 ECG MSNA BP (mmHg ) B A 150 100 50 p 0.01 MSNA (bursts / 100 heartbeats) 100 80 60 40 20 0 NTEH A 800 600 400 200 0 Total body NE spillover (ng/min) Cardiac NE spillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min) B80 60 C 40 20 0 250 200 150 100 50 0 NTEH NTEH NTEH 正常人高血压 交感激活性心血管病及治疗 高血压时交感活性增加 Schlaich MP Circulation 2003;108:560 高血压交感活性增加的危害 去甲肾上腺素释放增加 交感活性与左室重量 A 70 60 50 40 30 20 10 0 HEART Cardiac NE spillover (ng/min) NTEH- EH+ 100 80 60 40 20 0 MSNA (burals/105 heartbeaths) MSNA NTEH-EH+ 250 200 150 100 50 0 B C KIDNEY NTEH-EH+ Renal NE spillover (ng/min) 200 A 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Left Vontilcular Miss inder (g/m2) 200 C 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Left Vontilcular Miss inder (g/m2) 200 D 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Left Vontilcular Miss inder (g/m2) 180180 180 01020 30 40506070 Cardiac NE Spillover (ng/min) 0200400600800100012001400 Whole Body NE Spillover (ng/min) 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Left Vontilcular Miss inder (g/m2) B 050100150200250 Reral NE Spillover (ng/min) 020