第三节 药物代谢动力学,内容与要求,一、药物分子的跨膜转运 二、药物的体内过程 三、药物消除动力学 四、体内药物的药量时间关系 五、药动学的基本参数,3,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,（一）药物通过细胞膜的方式 1. 被动转运 (1). 滤过 (2). 简单扩散 (3).易化扩散 载体 2主动转运 载体,6,(1) 滤过 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,1. 被动转运 顺浓度差或电化学差（如药物浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量。,一、药物分子的跨膜转运,(2). 简单扩散 脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。 影响简单扩散的因素： (1) 膜两侧的浓度差。浓度差越大，转运速度越快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。 (2) 药物的脂溶性。由于细胞膜是液态脂质结构，脂溶性大的药物就容易通过膜。,一、药物分子的跨膜转运, 药物的解离程度又可以影响药物的脂溶性，所以简单扩散也受药物的解离度的影响。 大多数药物是弱电解质(弱酸或弱碱)，人体内的药物多数以非解离的分子态（脂溶性高）和解离的离子态（脂溶性低）二种型态混合存在。哪一种型态占多数，取决于该药的解离常数(pKa)和体液pH。 pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。,一、药物分子的跨膜转运,药物在与其自身酸碱性相反的环境中,解离度 ,极性 ,脂溶性 ,不易跨膜; 药物在与其自身酸碱性相同的环境中,解离度 ,极性 ,脂溶性 ,易跨膜。 药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。,一、药物分子的跨膜转运,弱酸性药物 弱酸性药物在酸性体液环境中（pKa pH），解离度 ,非解离型(分子)多，脂溶性 ,药物容易透过细胞膜扩散； 在碱性体液环境中（即pKa pH），解离度 , 解离型(离子)多，脂溶性 , 药物不容易透过细胞膜。,一、药物分子的跨膜转运,弱碱性药物 弱碱性药物在碱性环境中（即pH pKa），解离度 ,非解离型(分子)多，脂溶性 ,药物容易透过细胞膜扩散； 酸性环境中，解离度 ,解离型(离子)多，脂溶性 ,药物不容易透过细胞膜。,一、药物分子的跨膜转运,（3）易化扩散 需要载体（通透酶，离子通道），不需要能量，顺电化学差转运。 2. 主动转运（ active transport） 逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物,需要消耗能量; 需要载体:许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（载体），控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。特点： 选择性；饱和性；竞争性,二、药物的体内过程,（一）吸收（absorption） 药物自给药部位进入血液循环的过程 1. 吸收方式 （1）消化道吸收 大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式通过胃肠道粘膜被吸收。 口服(per os) 小肠粘膜 舌下(sublingual) 口腔粘膜 直肠(per rectum) 直肠粘膜,（2） 注射部位的吸收 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc) （3）呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻药，异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。 （4）皮肤吸收 药物+赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮 药物+促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效 例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂,2. 影响因素,（1）给药途径 不同给药途径，药物的吸收差异 吸收速度：吸入 肌注 皮注 舌下及直肠 口服 粘膜 皮肤 吸收程度：吸入 /肌注 /皮注/舌下及直肠 口服皮肤 首关消除(first pass elimination)：口服药物在胃肠道吸收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。 意义:调整剂量或改变给药途径,注射或舌下及直肠给药可避免。,17,代谢,代谢,粪,体循环,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),（2） 药物的理化性质 分子愈小,脂溶性愈大,则越容易被吸收。 （3）药物的剂型 不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不同。 缓释制剂 控释制剂 （4）吸收环境 局部吸收面积 血液循环情况 局部环境PH值 胃肠功能状态,二、药物的体内过程,（二）分布（distribution） 药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程 药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。 药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度。,1. 血浆蛋白结合率：大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。 (1)可逆性 血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。 (2)暂时失去活性 结合型药物难以到达作用部位。 (3)不能通过细胞膜 难以分布到组织中。 (4)饱和性 饱和时，游离药物浓度骤升，效应增强或毒性增大。 （5）竞争置换 同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离药物浓度增加。,2器官血流量： 决定分布速率;有些药物有再分布现象。 3药物与组织亲合力： 决定分布的多少;有些药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，如碘主要集中在甲状腺。 4体液的pH和药物的理化性质： 改变血液等体液的pH可影响药物的解离度，从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分布。,5体内屏障 （1）血脑屏障(blood-brain barrier) ： 大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内，仅脂溶性高、分子量较小的药物可以穿透；但是脑内炎症时血脑屏障通透性增高。 （2）胎盘屏障(placental barrier) ： 对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。 （3）血眼屏障（blood-eye barrie） 全身给药时药物不能在眼内达到有效浓度，采取局部滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。,二、药物的体内过程,（三）代谢 (metabolism) 药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化 (biotransformation)。 1药物代谢的作用 大多数药物：失活 少部分药物：活化 或毒性增加 活性：可的松(无活性) 氢化可的松(有活性)； 毒性：非那西丁 对氨基苯乙醚(毒性)。,2药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。 3药物代谢步骤 I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。 II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。,二、药物的体内过程,4. 药物代谢酶系 专一性酶:特异性酶,特定的化学结构基团 非专一性酶:非特异性酶 肝脏微粒体混合功能氧化酶系,简称肝药酶; 细胞色素P450 单氧化酶系:细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450) 参与内源性物质和外源性物质的代谢.,二、药物的体内过程,5药物代谢酶的诱导与抑制 (1) 酶诱导：某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。 有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导。 (2) 酶抑制：某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮 、西咪替丁、异烟肼等。,二、药物的体内过程,（四）排泄 (excretion) 药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。 大多数药物经肾脏，部分药物经由胆道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。,1. 肾脏排泄 (1) 肾小球滤过 (2) 近曲小管分泌：以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。 有分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）两种非特异机制，经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。 (3) 肾小管重吸收 影响因素 (1) 肾功能 (2) 尿液PH值,2. 胆汁排泄 肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。 3. 肠道排泄 经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径. 4.其他途径排泄 肺 、乳汁、唾液等。,四、药物消除动力学,药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减少的过程称之为消除(elimination)。 体内药物消除过程的规律可用以下微分公式表示： dC/dt = kCn n = 1：一级消除动力学 n = 0：零级消除动力学,四、血药浓度的动态变化,1. 一级消除动力学 体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线。 大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级动力学规律消除，其半衰期（t1/2）是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)无关。,四、药物消除动力学,2. 零级消除动力学 体内药物在单位时间内在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。当血药浓度过高(即体内药量过多)时，已经超过机体的消除能力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的量消除。 药物按零级动力学消除时，t1/2不是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)有关。 其血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）为直线，但对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）不呈直线。,四、药物消除动力学,3. 非线性动力学 一些药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）表现为混合动力学，即在低浓度或小剂量时，按一级动力学规律消除；达到一定高浓度或大剂量时，按零级动力学规律消除，其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）或血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）都不呈直线，故称为非线性消除动力学（non-linear elimination kinetics）。 非线性动力学的判断，依据给予3个剂量后，其t1/2是否相同。,五、体内药物的药量-时间关系,1. 一次给药的时-量曲线 时量关系 时量曲线 时效关系 时效曲线 峰值浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 时间段 曲线下面积（AUC）,t,C,肌内注射,皮下注射,口服,静脉注射,峰 值 浓 度, ,达 峰 时 间,五、体内药物的药量-时间关系,2. 多次给药的稳态血浆浓度 一级动力学消除的药物，以相等剂量和间隔连续多次给药，经过一定时间后(约5个半衰期)，血药浓度会稳定在一定范围内呈锯齿形水平波动，称为稳态浓度（steady-state concentration, Css） 最大稳态浓度（稳态峰浓度，Css-max） 最小稳态浓度（稳态谷浓度，Css-min） 均值称为平均稳态浓度（ Css）,1. 生物利用度（bioavailability） 非血管给药时,给予一定剂量药物后，实际进入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。 F = A / D 100% A是进入血液循环的药物量 D是给药总量,常用血管内给药所得药时曲线下面积(AUC)表示,六、药物代谢动力学重要参数,绝对生物利用度 某一药物经某一血管外途径给药的AUC与其静脉给药的AUC的比值,是评价药物制剂质量的一个重要指标。 F 绝对= AUC血管外给药 / AUC静脉给药 100% 意义: 用于评价同一种药物不同途径给药的吸收程度.,绝对生物利用度