资源预览内容
第1页 / 共75页
第2页 / 共75页
第3页 / 共75页
第4页 / 共75页
第5页 / 共75页
第6页 / 共75页
第7页 / 共75页
第8页 / 共75页
第9页 / 共75页
第10页 / 共75页
亲,该文档总共75页,到这儿已超出免费预览范围,如果喜欢就下载吧!
资源描述
第一节 概述 第二节 几种重要抗生素的生物合成 第十章 抗生素 第一节 概述 一、抗生素的发展概况 二、抗生素分类及重要的抗生素种类 三、半合成抗生素 四、抗生素的作用机制 一、抗生素的发展概况 1929年Fleming发现了青霉素 1943年Waksman发现了链霉素 Waksman的定义:微生物在其代谢过程中产生的,具有 在低浓度下抑制它种微生物生长及活动,甚至杀死它种微生 物的化学物质。 抗肿瘤和抗寄生虫等抗生素被发现 在低浓度下能选择性抑制或影响它种生物机能的微生物 次级代谢产物。 植物和动物来源的具有同样生理活性的这类物质如:鱼 素、蒜素、黄莲素不在此列。 化学合成的抗菌物质也不在此列。 抗菌素与抗生素: 从上世纪40年代抗生素被用于临床,至50年代 中期,由于只有青霉素、链霉素、四环素等少数品 种,而且它们都是抗菌的,因此将其改称为“抗菌 素”。 以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性,因此认 为按其原意译为“抗生素”(antibiotic)更合适 。 几点说明: 1、活性物质的来源是微生物。 2、低浓度下产生作用,一般1050ppm。 3、有选择性抑制作用。 4、包括完全微生物产生的,半合成的,化学合成 的,但是生源是微生物的。 在医用微生物发展的初期,即十九世纪七十年代,法 国的巴斯德(Pasteur)发现某些微生物对炭疽杆菌有抑制作 用,就提出了利用一种微生物抑制另一种微生物的现象来 治疗传染病的设想。 同一时期,俄国梅契尼科夫也在实践中利用拮抗现象 来同致病菌作斗争,他建议用乳酸杆菌来抑制人体肠道内 寄居的有害腐生菌。 1896年有人从青霉菌中分离出一种结晶物质霉酚酸 ,这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。 十九世纪末,又有人从绿脓杆菌的培养液中提出一种 具有拮抗作用的物质,称为绿脓杆菌脂,可以用来治疗化 脓的伤口。 但这些方法没有明显的效果,又存在许多缺点,因此 未得到推广。 (一)、抗生素时代的开创 1929年英国科学家Fleming发现青霉菌能抑制金黄色葡萄 球菌的生长,他把这个青霉菌分离出来后加以培养,证实其 培养液也能抑制各种细菌生长,经动物试验证实其没有毒性 。 Fleming依照产生菌Penicillium的名字把其中的活性成 份命名为penicillin(青霉素)。 十年后Chain和Florey研究制得青霉素结晶,临床实验证 明它是一个有效的抗菌物质。 第二次世界大战中,为了治疗细菌感染,美国政府于 1941年邀请了Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。 经过与美国制药公司的共同努力,采用X-射线照射进行 诱变育种,提高了青霉素产生能力;使用玉米浆培养基进行 发酵;建立了适合于工业生产的深层培养技术,青霉素的工 业生产的成功,开创了抗生素时代。 (二)、抗生素发展的黄金时代 青霉素在临床上的奇异疗效,激发了世界各国有关学 者的研究热情。 1943年,美国科学家Waksman在继Fleming发现青霉素 并应用于临床治疗后,第一个将由放线菌产生的链霉素作 为抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果 。 Waksman根据自己的研究工作,提出了一整套较为系统 地如何从微生物中寻找抗生素的方法,这为以后有目的地 从微生物中筛选抗生素奠定了基础。 在以后的近20年内,陆续发现了众多的抗生素品种, 其中不少被用于临床,由此造就了一个抗生素发展的黄金 时代。 1、传统抗生素的发展 1943年由Waksman发现了链霉素 1947年发现了氯霉素 1948年,Dugger发现了金霉素 1952年,McGuire发现了红霉素 1957年由梅泽滨夫发现了卡那霉素,Sensi发现了利福霉素 1962年,Godtfredsen发现了羧链孢酸,同年又报导了林可 霉素 1963年由Weinstein发现的庆大霉素 自60年代起,人们在继续寻找抗菌抗生素的同时,开 始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物质。 抗肿瘤抗生素、抗虫抗生素和抗病毒抗生素的筛选工 作由此蓬勃开展。 抗肿瘤抗生素:柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素等。 抗虫抗生素:盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。 抗病毒抗生素:阿糖腺苷、偏端霉素A(又名他利霉素) 等都是目前具有应用价值的天然抗生素。 2、半合成抗生素的发展 随着青霉素的大量使用和其它抗生素的使用,临床上 出现了耐药菌,过敏反应也时有发生,这就促使药物化学 家试图寻找在临床上能够对付耐药菌和提高疗效的新型药 物。 对原有抗生素进行结构改造来寻求具有更好临床效果 的新衍生物就是研究的一个主要方向,因此,抗生素发展 到上世纪60年代出现了一个新的研究领域,即半合成抗生 素的时代。 1959年,英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素 G制成了6-氨基青霉烷酸(6-APA)。 同年,英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素, 以后又合成了耐青霉素酶的甲氧苯青霉素。接着合成了耐 酶、可供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉 素,氨苄青霉素广泛地应用于临床,从此半合成抗生素的 时代诞生了。 真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素 类抗生素的出现。 60年代在半合成青霉素发展的启发下,Glanxo公司的研 究人员从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了7-氨基头孢 烷酸(7-ACA)母核,从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起 来。先后合成了如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟和头孢他 定等抗菌活性较强的半合成头孢菌素类抗生素。 由于头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多 ,对青霉素酶稳定,因此半合成头孢菌素的工作比半合成青 霉素的工作更为活跃。 头孢菌素是应用于临床的抗生素中最有潜力和最为广泛 的一大门类。 在改造青霉素、头孢菌素化学结构的同时,对其他类别 的抗生素结构改造工作也在活跃地进行并取得了有效的成果 。 如从土霉素和去甲基金霉素经结构改造分别得到的脱氧 土霉素(强力霉素)和二甲胺四环素在临床治疗中比其母体化 合物都具更好的疗效。 卡那霉素经化学修饰得到丁胺卡那霉素,庆大霉素B经化 学修饰得到的异帕米星等都比其母体具更好的疗效。 其它还有乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、罗红霉素、阿 齐红霉素、甲红霉素等,在临床治疗中都具有很好的疗效, 尤其是罗红霉素、阿齐红霉素和甲红霉索等半合成红霉素, 由于它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更 好的生物利用度及独特的抗菌范围,为80年代后期崛起的一 类具有发展前途的抗生素。 三、微生物来源的其它生理活性物质(微生物药物) 日本科学家梅泽滨夫是继Fleming和Waksman后,在抗生 素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家。 一方面是由他领导的科研小组发现了卡那霉素,抗肿瘤 抗生素sakamycin,博莱霉素(国内称争光霉素)等许多新的抗 生素,其中不少已被应用于临床,为抗生素事业作出了具大 的贡献。 梅泽滨夫的另一个重要的贡献是提出了酶抑制剂的概念( 这里所指的酶是动物和人体内产生的参与各种生命活动的有 关的酶,而不是指由微生物产生的诸如-内酰胺酶等产生细 菌耐药性的酶),开创了从微生物代谢产物中寻找其它生理活 性物质的新时代。 特异性酶抑制剂,免疫调节剂等。 这些物质不是抗生素,但确是在抗生素研究的 基础上发展起来的。 它们也是微生物的次级代谢产物。 它们在生物合成机制,筛选研究程序、生产工 艺方面有共同的特点。 微生物药物: 微生物在其生命活动过程中产生的具有生理 活性(或称药理活性)的次级代谢产物及其衍生物 。这些具有生理活性的次级代谢产物包括:具有抗 微生物感染、抗肿瘤和抗虫活性的抗生素,特异性 的酶抑制剂、免疫调节剂,受体拮抗剂和抗氧化剂 。 目前由美国默克公司发现的洛伐他丁(1avostatin)和日 本三共公司发现的普伐他丁(pravastatin)为-羟基-甲 基-戊二酰辅酶A(-hydroxy-methylglutaryl-CoA,HMG- CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA是还原是胆固醇合成途径中的 限速反应,催化这一反应的HMGCoA还原酶受到抑制后即 可降低血液中的胆固醇浓度)。二者皆已用于临床,取得了 十分显著的效果,这是微生物药物的突出成就。 在微生物产生的免疫调节剂中最为引人注目的是免 疫抑制剂,这是因为20多年来器官移植外科手术取得了 重大进展,人们意识到免疫抑制剂的重要性。 1978年,瑞士山道士公司把由真菌产生的,由11种 氨基酸组成的环状聚肽环孢菌素A用于临床肾移植,从而 开发厂一种强有效的免疫抑制剂。 二、抗生素分类及重要的抗生素种类 目前已发现的抗生素近一万种,为了便于研究,需 要将抗生素进行分。 不同领域的科学家提出了不同的分类方法,如微生 物学家习惯于按来源分类,药理学家按作用机理分类, 生物化学家按生物合成途径分类,化学家按化学结构分 类,而医师则常按用途(抗菌谱)分类。 各种分类方法有其一定的优点和适用范围,现将几 种分类方法扼要介绍如下。 (一)、根据抗生素的生物来源分类 1、放线菌产生的抗生素: 放线菌中以链霉菌属产生的抗生素最多,在诺卡氏 菌属和小单孢菌属中的一些种也产生抗生素。 放线菌产生的抗生素主要有链霉素、新霉素、卡那 霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素、制霉菌素等 。 2、真菌产生的抗生素: 结合菌亚门和子囊菌亚门产生的抗生素较少,担子 菌亚门稍多,而半知菌亚门则产生一些较重要的抗生素 。如:青霉产生的青霉素和灰黄霉素等。 3、细菌产生的抗生素 细菌产生的抗生素的主要来源是多粘芽孢杆菌、枯 草芽孢杆菌等,这一类抗生素如多粘菌素、短杆菌肽等 。 (二)、根据抗生素的作用分类: 1、抗革兰氏阳性细菌的抗生素:主要有青霉素、头孢 菌素等。 2、抗革兰氏阴性细菌的抗生素:主要有多粘菌素等。 总的来说,专门抑制革兰氏阴性细菌的抗生素很少。 3、抗真菌的抗生素:主要有制霉菌素、灰黄霉素、两 性霉素等。 4、抗结核分枝杆菌的抗生素:主要有链霉素、新霉素 、卡那霉素等。 5、抗肿瘤细胞的抗生素:阿霉素、丝裂霉素C、博来 霉素等、 6、抗病毒的抗生素:阿糖腺苷、宁南霉素等。 7、抗虫的抗生素:阿维菌素、莫能菌素、杀蝶素等。 (三)、根据抗生素的作用机制分类: 按作用机制分类,对理论研究具有重要的意义,根据 抗生素的主要作用可分成五类: 1、抑制细菌细胞壁合成的抗生素:如青霉素、头孢菌 素等。 2、影响细胞膜功能的抗生素:两性霉素B、制霉菌素 等。 3、抑制核酸合成的抗生素:如影响DNA结构和功能的 博来霉素、丝裂霉素C等。 4、抑制蛋白质合成的抗生素:如四环素、氯霉素等。 5、抑制生物能作用的抗生素:如抑制电子转移的抗霉 素A、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S等。 (四)、根据抗生素的生物合成途径分类 1、氨基酸、肽类衍生物:如环丝氨酸、如青霉素、 头孢菌素等、多粘菌素、杆菌肽等。 2、糖类衍生物:如链霉素、新霉素、卡那霉素等。 3、以乙酸、丙酸为单位的衍生物: 乙酸衍生物:如四环类抗生素、灰黄霉素等。 丙酸衍生物:如红霉素等。 (五)、根据抗生素的化学结构分类 根据化学结构,能将一种抗生素和另一种抗生素清 楚地区别开来。 化学结构决定抗生素的理化性质、作用机制和疗效 。 1、-内酰胺类抗生素:青霉素、头孢菌素。 2、氨基糖苷类抗生素:包括链霉素、新霉素、卡那霉素 、庆大霉素等。 3、四环类抗生素:金霉素、土霉素和四环素等。 4、大环内酯类抗生素:红霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、 制
网站客服QQ:2055934822
金锄头文库版权所有
经营许可证:蜀ICP备13022795号 | 川公网安备 51140202000112号