ACR关于使用非生物和生物 DMARDs治疗RA的建议 Arthritis 审核评价, 讨论证 据,再次评价 专责小组(TFP) RAND-UCLA 适用性检验方法 工作组以及 核心专家小组(CEP) 建议制订方法流程图 数据库的选择 非生物制剂 DMARDs： PubMed 1966/1/1- 2007/1/31 检索数据库 生物制剂 DMARDs： PubMed 1998/1/1- 2007/2/14 生物制剂DMARDs还检索的数据库：EMBASE、SCOPUS、科学网 、国际药学文摘、电子书目录。 未使用FDA不良反应报告系统的数据。 检索药物 硫唑嘌呤 羟基氯喹 来氟米特 MTX 米诺环素 金制剂 柳氮磺吡啶 依那西普 英福利昔 阿达木单抗 阿那白滞素 阿贝西普 (Abatacept) 利妥昔单抗 非生物DMARDs 生物DMARDs 研究领域 用药指征 结核感染的筛查（仅限于生物制剂 DMARDs） 不良反应的监测 临床反应评价 治疗费用和患者喜好在治疗决策中的作用 （仅限于生物制剂DMARDs） 文献检索限制条件和文章入选标准 限制条件:研究对象是人，有摘要，原创性研究 排除文献的条件 报告是会议摘要、病例系列、少于30例的病例报道或 研究时间不足6个月 非生物制剂DMARDs用于RA以外的疾病（如银屑病 关节炎、系统性红斑狼疮） 生物制剂DMARDs用于FDA批准适应征以外的其它 疾病（如Wegener肉芽肿） 生物制剂DMARDs在风湿病疾病以外的使用（如 rituximab治疗淋巴瘤） 海选10696篇，最终入选295篇文献 非生物制剂DMARDs生物制剂DMARDs 3878篇 153篇 286篇515篇 142篇 6818篇 共检索到文献 符合文章入选标准 排除： 综述、非英语、 非适应症等 纳入文章质量的评价 随机对照临床试验（randomized and controlled trials, RCT） Jadad量表进行评价，得分越高意味着试验的质量越好，最高得 分为5分 非生物制剂DMARDs文章的Jadad平均评分为3分 关生物制剂DMARDs的文章Jadad评分为5分 观察性研究（病例对照研究和队列研究） Newcastle-Ottawa评分系统（Newcastle-Ottawa scale, NOS） 分值范围为0 9 ，分数高提示质量好。 非生物制剂DMARDs的文章，平均NOS得分为3分（IQR2.25- 3.75）， 生物制剂的NOS得分为7分（IQR5-8） 生物制剂的临床试验 质量优于非生物DMARDs 确定影响治疗决策的重要临床因素 在RA诊断确立后，对危险性进行评估是 指导最佳治疗选择的重要因素 危险性评估： 对RA的病程 病情活动度 预后不良的相关因素 RA病程 3 6月6-24月24月 相当于 长期慢 性病程 相当于中期病程 相当于 疾病 早期 3-6 非生物DMARDs 生物DMARDs 6-24月24月 统一疾病活动度的评估方法 疾病活动动度的分度 指 标标 评评分范 围围 低中高 28个关节的疾病活动度评分 (Disease Activity Score in 28 joints) 0-9.43.2 3.2 且 5.1 5.1 简化的疾病活动度指标 (Simplified Disease Activity Index) 0.1-86.0 11 11 且26 26 临床疾病活动度指标 (Clinical Disease Activity Index) 0-76 10 10 且 22 22 类风湿关节炎疾病活动度指标 (Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index) 0-10 4.9# 患者活动评分(Patient Activity Scale ，PAS）或PASII 0-10 5.3 常规患者评估指标数据(Routine Assessment Patient Index Data) 030 12 确定影响预后的重要评估指标 为合理选择治疗方案，临床医师在做出治 疗决策时应该考虑这些预后因素 功能障碍（如HAQ残疾指数） 关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风 湿关节炎肺病等） 类风湿因子阳性和/或抗CCP抗体阳性（CEP 建议两者均采用阴性和阳性的两极结果） 影像学骨侵蚀 治疗建议的形成过程 用RAND/UCLA方法，评价2000种具体临 床方案的适当性程度 将评级为“适当”的临床方案转化成ACR关 于类风湿关节炎的治疗建议 评估类风湿关节炎治疗建议中证据的强度 ACR对治疗建议进行审查 定期重新审阅和更新建议 ACR关于应用非生物制剂及生物 制剂DMARDs治疗类风湿关节炎 的建议 适应症-说明 本适应症讨论的目标人群： 既往曾经进行过适当的非药物治疗（例如理 疗及职业疗法）以及抗炎药物治疗（例如非 甾体类抗炎药、关节内注射及口服糖皮质激 素）的类风湿关节炎患者 如果被同等推荐用于某一特定临床情况， 顺序是按字母先后顺序，并非按照选择的 优劣排序 主要关注RA患者 初始药物治疗 或 恢复药物治疗的适应症 适应症-讨论的药物 非生物制剂 羟基氯喹 来氟米特 甲氨喋呤 米诺环素 柳氮磺胺吡啶 生物制剂 阿贝西普 阿达木单抗 依那西普 英福利昔单抗 利妥昔单抗 非生物制剂DMARD治疗 仅仅考虑了既往从未接受过DMARDs治疗的患 者 仅仅考虑最常用或有最多证据支持的联合治疗 方案 MTX+HCQ MTX+SSZ MTX+LEF SSZ+HCQ SSZ+HCQ+MTX 曾考虑过增加或者转换非生物性DMARDs的问 题，但没有达成共识 非生物制剂DMARD治疗建议 高中低 246且246 否有 疾病活动度病程(月)预后不良指征 MTX LEF HCQ MIN SSZ MTX+LEF HCQ+SSZ MTX+ +HCQ+SSZ MTX+HCQ 起始点 疾病 活动度 不良预后 特征 中或高低 不良预后 特征 无 HCQ MIN LEF MTX SSZ 有 MTX+SSZ MTX+SSZ+HCQ LEF MTX MTX+HCQ 有 SSZ 无 2A 病程小于6个月 疾病 活动度 起始点 无 HCQ 有 MTX+SSZ+HCQ LEF MTX SSZ 不良预后 特征 中或高低 不良预后 特征 SSZ+HCQ# 无 2B 病程6-24个月 有 LEF MTX SSZ MTX+HCQ MTX+SSZ MTX+LEF MTX+SSZ+HCQ 疾病 活动度 不良预后 特征 起始点 高低或中 不良预后 特征 无 SSZ 无有 LEF MTX SSZ MTX+HCQ MTX+LEF MTX+SSZ+HCQ 2C 病程大于24个月 有 MTX+HCQ MTX+SSZ MTX+LEF MTX+SSZ+HCQ LEF MTX 生物制剂DMARDs使用的建议 依病程6个月及病程6个月两种情况而不 同 TNF拮抗剂在早期RA的应用 建议应用TNF拮抗剂联合MTX治疗 从未接受过DMARDs治疗 病情高度活动 病程不超过3个月 具有预后不良的特征 同时患者没有治疗费用限制 TNF拮抗剂在中-长期RA的应用 对MTX单药治疗反应不佳 同时病情高度活动、有预后不良特征的患者 或者病情高度活动、不论有无预后不良因素患者。 用于MTX联合或续以其它DMARDs治疗反应不 佳 同时病情至少中度活动的患者，不管这些患者有无预 后不良的因素 专家小组认为用其它非生物制剂DMARDs代替 MTX应该与原联合治疗方案之间没有显著性差 异 其他生物制剂 阿贝西普（abatacept） 曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它 DMARDs治疗反应不佳，同时至少中度病情活动性 、具有预后不良特征的患者 美罗华 曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它 DMARDs治疗反应不佳，高度病情活动性、具有预 后不良特征的患者 生物制剂间不宜联合应用 疾病 活动度 预后不良 的因素 起始点 见非生物 DMARDs TNF拮抗 剂+MTX 费用或 保险限制 见非生物 DMARDs 低或中 6个月 高, 101F） XXX- 未愈合的皮肤感染性溃疡XXX- 在开始抗结核治疗之前的潜在性 结核感染，或活动性结核在完成 标准抗结核治疗之前 XXX-XX- 危及生命的活动性真菌感染XXX-XX- 活动性带状疱疹病毒感染XXX-XX- 间质 性肺炎（由于类风 湿关节炎 或未知原因）或临床明显的肺间 质纤维 化 -X- 感染性疾病和/或肺炎方面的禁忌 血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症 禁用或停用来氟米特和甲氨蝶呤 白细胞计数3,000/mm3 骨髓异常增生（如白血病前期）病史 5年内新诊断或曾经治疗过淋巴增殖性疾病 停用来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶 当血小板计数50,000/mm3 禁用TNF拮抗剂 5年内新诊断或曾经治疗过淋巴细胞增殖性疾 病的患者 血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症 白细胞减少时需除外与RA相关的Felty综 合征和大颗粒淋巴细胞综合症，因为后两 者情况并非用药禁忌症 除淋巴细胞增殖性疾病外，使用非生物制 剂或生物制剂DMARDs与其它恶性肿瘤的 相关性方面不做任何特异建议。 血液系统疾病和肿瘤方面的禁忌症 器官系统和禁忌证ABATNF拮抗剂剂RITHCQLEFMTXMINSSZ 白细胞计数3,000/mm3-XX- 血小板计数50,000/mm3-XX-X 骨髓异常增殖综合症-XX- 在5年内曾经治疗过 的淋巴增 殖性疾病 -X-XX- X=禁忌症 心脏方面禁忌 TNF拮抗剂的禁忌证 美国心脏病学会分级III-IV级伴有射血分数下 降 美国心脏病学会(NYHA) III级是指心脏病患者 体力活动明显受限，静息时没有不适。低于 正常体力活动量时出现乏力、心悸、呼吸困 难或心绞痛。 NYHA分级IV级是指心脏病患者不能从事任何 体力活动，即使是静息时也会出现心功能不 全的症状或心绞痛。如果进行任意体力活动 ，患者不适症状增加 肝脏方面禁忌 肝脏转氨酶异常 急性乙型肝炎或丙型肝炎 慢性乙型肝炎或丙型肝炎 取决于肝炎的类型、Child-Pugh分级以及是 否已经开始使用抗病毒药物治疗肝炎 肝脏方面禁忌 慢性乙型和丙型肝炎存在明显肝脏功能损 害，Child-Pugh分级为B或C级的患者， 无论是否进行相关治疗，均禁用生物制剂 肝脏方面禁忌 器官系统和禁忌证ABAAnti-TNFRITHCQLEFMTXMINSSZ 肝脏转 氨酶水平为正常上限2倍-XX-X 急性乙型或丙型肝炎病毒感染XXX-XXXX 慢性乙型肝炎病毒感染，正在接受治疗 Child-Pugh分级 A级#-XX- Child-Pugh分级 B级或C级XXX-XXX*X* 慢性乙型肝炎病毒感染，未接受治疗 Child-Pugh分级 A级-XXXX Child-Pugh分级 B级或C级X