第42章 氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides 山西医科大学药理学教研室 张轩萍 aminoglycosides p链霉素 streptomycin p妥布霉素 tobramycin p卡那霉素 kanamycin p大观霉素spectinomycin p新霉素 neomycin p庆大霉素 gentamicin p小诺霉素 micronomicin p阿司米星 astromicin p西索米星 sisomicin 天然来源 Selman A. Waksman aminoglycosides 半合成品 l 阿米卡星 amikacin l 地贝卡星 dibekacin l 阿贝卡星 arbekacin 半合成品 l奈替米星 netilmicin l依替米星 etilmicin l异帕米星 isepamicin Structure of aminoglycosides I II III Common Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷类的共性 抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对需氧G-杆菌作用强大 大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉 素 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌谱(antibacterial spectrum) ： 对G+、G-球菌有一定抗菌作用 少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点： 属静止期杀菌药 对需氧菌有效， 对厌氧菌无效 （厌氧菌天然耐药） G- cell envelope 氧依赖性 主动转运 系统 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点： 有浓度依赖性 有初次接触效应（first exposure effect, FEE） aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点： 有明显的抗菌后效应（ postantibacterial effect, PAE） 在碱性环境中抗菌作用增强 Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 aminoglycosidesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u抑制细菌蛋白质合成 u干扰细菌胞浆膜通透 性 aminoglycosides Target : 核糖体30亚基 细菌蛋白质合成 AP 肽链延伸阶段 起始阶段 终止阶段 R AP 转肽酶 转位酶 肽链延伸阶段 起始阶段终止阶段 R APAP aminoglycosides aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S始动复合物形 成 肽链延伸阶段：造成RNA密码 错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核 糖体循环 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 aminoglycosides 与核糖体30S亚基结合 干扰细菌蛋白合成的全过程 aminoglycosidesNEW REPORT Boris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690 细菌核糖体 真核细胞核糖体 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u干扰细菌胞浆膜的通透性 破坏细菌体屏障保护作用 G- cell envelope aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用 插入异常膜蛋白 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 p抑制细菌蛋白质合成全过程 p干扰细菌胞浆膜的通透性 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme l Acetylase,AC 乙酰化酶 l Adenylase,AD 腺苷化酶 l Phosphorylase, P 磷酸化酶 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制： 钝化酶 不完全交叉耐药 完全交叉耐药 膜对药物通透性降低 G- cell envelope aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制： 钝化酶 膜对药物通透性降低 靶位改变 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 吸收absorption： l 口服 用于肠道术前消毒或肠道感染 l 注射 用于全身感染/非肠道感染 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 分布distribution： 主要分布在细胞外液 不易进入细胞内 不易进入脑脊液 易透过胎盘屏障 肾脏和内耳淋巴液中浓度高 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 消除elimination： 以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高 碱性尿中作用增强 肾功能不良时慎用 aminoglycosidesclinical uses 氨基糖苷类临床应用 u需氧-杆菌引起的全身感 染 u铜绿假单胞菌感染 u+球菌感染 u结核杆菌感染 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 四大毒性 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 p耳毒性 ototoxicity p肾毒性 nephrotoxicity p神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade p过敏反应 allergy aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity： 第八对脑神经的损害 前庭功能损害 发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity： 第八对脑神经的损害 耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永 久性耳聋。 其发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity： 可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 g/ml HOURS 816 24 0 Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h. 引起耳毒性 的阈浓度 单次给药 一日三 次给药 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity： 可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 毛细胞损伤 线粒体基因突变 Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139 线粒体12S rRNA aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pProphylaxis of ototoxicity： 严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应 慎重 用药期间注意发现早期毒性，及早停药 有条件时监测听力 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依 他尼酸、万古霉素类、顺铂等） 避免合用镇静催眠药 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pnephrotoxicity： 表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不 良 发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin 机制： 损伤肾近曲小管上皮细胞 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pnephrotoxicity： 预防： 长期应用要定期检查肾功能 肾功能不良的患者慎用或禁用 避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素B 、第一代头孢菌素类等 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pneuromuscular blockade： 与剂量、给药途径、用药种类有关 l多在胸、腹腔给药时产生 l大量、快速静脉滴注时易引起 l发生率： neomycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pneuromuscu