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,抗生素知识回顾,一、抗菌药物 二、作用机制及细菌的耐药性 三、抗菌药物的分类 四、常见感染性疾病的病原体特点 五、抗菌药物的不良反应,定义:对病原微生物有抑制或杀灭作用,用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括: 抗菌药 抗真菌药 抗病毒药,抗微生物药物,宿主、药物和病原体直接关系,5,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 (给药方案),药效学,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生,MIC:最小抑菌浓度 MBC:最小杀菌浓度,常用术语,长半衰期的抗菌药 头孢三嗪:6-8h 罗红霉素:11.9h 阿奇霉素:41h 培氟沙星:7.5-11h 洛美沙星:6.81-7.45h 甲砜霉素:8小时 1-2次/天给药即可,短半衰期的抗菌药 大多数青霉素:1h 泰能: 1h 个别三代头孢 四代头孢 1-2h 一日量分多次给,易通过血脑屏障的药: 磺胺类,甲砜霉素,头孢呋辛,氨曲南,林可霉素,磷霉素,万古霉素,甲硝唑,氟喹诺酮类,胃肠浓度高的药 萘啶青霉素,氨基糖甙类 骨组织浓度高的药 甲砜霉素,林可霉素,头孢孟多 肝胆汁中浓度高的药 菌必治,哌拉西林,头孢派酮,甲砜霉素 尿液浓度高的药 哌拉西林,头孢呋辛,头孢西丁,头孢美唑,菌必治, 头孢噻肟,氟喹诺酮类,氨基甙类,万古霉素,氟康唑等,致病菌可以对所有抗菌药物产生耐药性,即使是结构全新的抗生素,也会有相应的耐药菌的产生,只是一个时间性问题。,真菌感染,过去10年抗生素应用变化 所带来的严重的耐药问题,肠球菌属 (MRSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSE)耐甲氧西林表皮葡萄球菌,(VRE)耐万古霉素肠球菌 (VRSA)万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 (VRSE)耐甲氧西林表皮葡萄球菌,肺炎链球菌 青霉素不敏感株 葡萄球菌 (MRSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、 (MRSE)耐甲氧西林表皮葡萄球菌、 肠球菌 万古霉素耐药 (VRE) 肠杆菌科 青、头孢等内酰胺类耐药 肠杆菌属 第三代头孢菌素类耐药 真菌感染增多 耐药升高,繁殖期杀菌剂 水溶性好,组织分布广 毒性低 对敏感菌疗效肯定 价廉,具有青霉素类优良属性 (繁殖期杀菌剂,水溶性好,组织分布广,毒性低) 广谱、覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 副反应少,抗菌药物的分类,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺 酶稳定性,肾毒性,代表药,窄,与PG相似 G+ 2、3 代 G- 差,第二代,比一代广 G+ 1代,2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效,第三代,更广 G+ 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,第四代,G+作用增强 G- 3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,不稳定(但对金葡菌所产的酶稳定),较稳定,高度稳定,对多种-内 酰胺酶稳定,有,较一 代轻,基本无,基本无,头孢噻吩,头孢唑林 头孢氨苄,头孢拉定 头孢羟氨苄,,头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁,头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定,头孢吡肟 头孢匹罗 头孢利定,第一代,第二代,第三代,第四代,其他-内酰胺类抗菌药物,窄谱对G-杆菌有强大活性 G-球菌 对流感杆菌比头孢他啶和头孢噻肟好 对绿脓杆菌与头孢哌酮相仿 对阳性球菌和厌氧菌无效,常见品种:头孢西丁,头孢美唑,头孢替坦 二代头孢特点抗厌氧菌 耐受ESBL,亚胺培南(imipenem) 亚胺培南抗菌谱极广,抗菌活性甚强,对G菌、G菌、需氧菌和厌氧菌皆有良好抗菌活性; 嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药; 临床上亚胺配南与等量人类肾去氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin,无抗菌作用)(泰能)合用可阻断本品在肾脏的代谢,增加尿道原形药物浓度,并消除其单用可能产生的肾毒性,碳青霉烯类,美罗培南美(meropenem) 罗培南对人类肾去氢肽酶稳定,不需与西司他丁合用; 对葡萄球菌和肠球菌作用稍弱于亚胺配南。对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺配南更强; 分支杆菌对其敏感。对厌氧菌活性与亚胺配南相仿; 对内酰胺酶很稳定。近年来金属酶产生株明显增加,碳青霉烯类,三代头孢抗厌氧菌 拉氧头孢 moxalactam 出血倾向 氟氧头孢Flomoxef 血浓度高 未见出血倾向,氨苄西林舒巴坦 优立新 阿莫西林克拉维酸 安美汀 替卡西林克拉维酸 特美汀 头孢哌酮舒巴坦 舒普深 哌拉西林他唑巴坦 特治新,-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用,但只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部,即作用有限。有些细菌产生大量的广谱酶,TEM酶和SHV酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在,作用机制,大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上,抑制肽酰基转移酶,影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。,结合,特异,大环内酯类抗生素,抑制,阻止,核蛋白位移,蛋白质的合成,核糖体50S亚基的23S 肽酰转移酶作用位点,14元环: 红霉素,克拉霉素,罗红霉素 地红霉素,氟红霉素 15元环: 阿奇霉素 16元环: 麦迪霉素,交沙霉素,螺旋霉素,乙酰 螺旋霉素,乙酰麦迪霉素,柱晶白霉素,大环内酯类,大环内酯类特点,不同品种之间有部分交叉耐药性 碱性环境中抗菌活性强,pH4时抗菌作用弱 对胃酸不稳定 组织浓度高于血浓度 主要经胆汁排出,不透过血脑屏障 毒性低,变态反应少,需氧G球菌和G球菌 厌氧球菌 军团菌 幽门螺杆菌和弯曲菌 鸟分支杆菌 支原体和衣原体,第一代喹诺酮:奈啶酸1962 第二代喹诺酮:吡哌酸1974 第三代喹诺酮: 诺氟沙星1979,培氟沙星,依诺沙星 氧氟沙星1985 ,环丙沙星,氨氟沙星 新一代(第四代)喹诺酮: 左氧氟沙星1993 ,司帕沙星,格帕沙星, 曲伐沙星,加替沙星,莫西沙星,喹诺酮类,广谱、G为主,衣原体、支原体等胞内菌 杀菌剂,作用于DNA旋转酶,杀菌快速,有抗生素后作用 口服生物利用度高,分布广,半减期较长 在组织中的药物浓度高,胞内穿透力强 小儿、孕妇不宜 细菌耐药快、交叉耐药,常见菌群,葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、肠球菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、炭瘟杆菌、白喉杆菌,常用抗生素,青霉素类、头孢菌素类抗生素、大环内酯类(红霉素、柱晶白霉素等)、林可霉素类、杆菌肽、万古霉素、新生霉素等以及广谱抗生素如四环素,常见菌群,大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脑膜炎双球菌、淋病双球菌,常用抗生素,氨基糖甙类抗生素、多粘菌素、四环素类、氯霉素类抗生素,铜绿假单胞菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 不动杆菌 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 变形杆菌 枸橼酸杆菌,Page 43,病毒,支原体,分标题 一,化脓链球菌,肺炎链球菌,葡萄球菌,支原体,难治性细菌病原体(绿脓杆菌),急性呼吸道感染,流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,呼吸系统感染,Page 44,分标题 一,常见革兰氏阳性球菌(化脓链球菌,肺炎链球菌,葡萄球菌),常见革兰阴性杆菌(大肠杆菌,肺炎克雷伯氏菌,无合并症感染,绿脓杆菌,不动杆菌属),呼吸系统感染,Page 45,支原体,分标题 一,革兰氏阳性球菌,多为敏感菌(化脓链球菌,肺炎链球菌,葡萄球菌,卡他莫拉菌),支原体,多为耐药的难治性细菌病原体(绿脓杆菌,社区获得性肺炎,大肠杆菌,肺炎克雷伯氏菌,肠杆菌属),呼吸系统感染,医院内肺炎病原体,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌 MRSA,肠杆菌,肺克,大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,性传播疾病主要病原体,合适的抗生素治疗对细菌、螺旋体、支原体和衣原体都有效,Page 48,大肠杆菌 绿脓杆菌 克雷伯氏杆菌 金黄色葡萄球菌 肠球菌,Page 49,常为混合感染,占65-75% 厌氧菌的检出率增加 有显著耐药性的菌株(大肠杆菌,绿脓杆菌,葡萄糖菌属,肠球菌)发生率增加,Page 50,急性,非复杂性UTIs最常见的病原体是大肠杆菌 院内获得性,复杂性UTIs除大肠杆菌外,绿脓杆菌,沙雷氏菌属,柠檬酸菌属,肠杆菌属和 不动杆菌属也 不 少见 复杂性UTIs多由产-内酰胺酶的菌属引起,Page 51,前列腺肥大 神经原性膀胱障碍 膀胱肿瘤 尿结石 留置导尿管,Page 52,需要外科感染治疗的原有感染 如脓肿,外科手术并发症的感染 发生率占一般外科病例的56%,90年代:G-需氧杆菌感染越来越常见: 肠杆菌属、沙雷菌属、 枸橼酸杆菌、不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌感染 90年代以后: 混合感染厌氧菌感染和需氧菌 厌氧菌检出率需氧菌 外科危重病人侵袭性深部真菌感染也越来越多,抗菌药物各种不良反应中最常见的一种, 严重程度随剂量和疗程延长而增加。 主要表现在肾、神经系统、肝、血液、 胃肠道、给药局部等方面。,肾毒性 大多数经肾脏排泄, 肾小管中药物浓度较血中更高。 严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。 氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力,皮质中浓度是血中5-20倍; SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 磺胺类:尿中形成结晶,引起梗阻伴肾病; RFP:间质性肾炎; 万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。,神经精神系统 青霉素脑病: 是对脑皮质直接作用发生毒性反应。 用药后20-72h,最快8h,迟则9天。 细胞外浓度8-10u/ml,可诱发癫痫。 头孢唑啉、头孢噻啶:在肾功能不全病人出现惊厥等。 氧氟沙星、环丙沙星:老年人慎用,因为易通过血脑屏障, 出现多动、自言自语、幻视、幻听等。 甲硝唑:共济失调。 SIM、INH、EMB:周围神经病变。 万古霉素:有一定耳毒性。 氨基糖苷类:前庭功能、听力损害。 亚胺培南:每日4g,可出现惊厥。,肝毒性 对肝脏直接毒性刺激 或过敏反应 或影响酶的代谢 无味红霉素 肝毒性强 INH、RFP 肝毒性药物,血液系统 阿莫西林 RFP 白细胞 氨苄西林 喹诺酮类 减少 SM 两性霉素B 血小板 妥布霉素 氯霉素 再生障碍性贫血,胃肠道 四环素类 、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。,局部 青霉素:肌注部位硬结形成。 红霉素:血栓性静脉炎。,其他 1、对牙齿的影响:四环素类。 2、灰婴综合征:早产儿、新生儿应用氯霉素。 3、颅内压升高:婴幼儿应用四环素类。 4、不纯制剂的发热反应:两性霉素B。 5、心脏的损害:两性霉素B和万古霉素、青霉素。 6、赫氏反应:治疗梅毒。 7、戒酒硫样反应:见于头孢菌素, 表现Bp上升,心率加快,颜面潮红。,
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