细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增 殖，增殖与分化在细胞生命活动过程中是紧密相连的。殖，增殖与分化在细胞生命活动过程中是紧密相连的。 细胞增殖和再生的过程，把遗传信息传给子代，保持物细胞增殖和再生的过程，把遗传信息传给子代，保持物 种的延续和数量增多。种的延续和数量增多。 指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗 传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。 指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产 生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。 细胞增殖细胞增殖、分化不良（过度）、分化不良（过度） 组织器官发育不全组织器官发育不全 细胞增殖细胞增殖、分化不全、分化不全肿瘤发生肿瘤发生 【细胞增殖细胞增殖】 【细胞分化细胞分化】 裸鼠结肠癌病理模型复制 胃癌手术后肿瘤细胞转 移患者（患者处于恶液 质状态） 瘤细胞为什么会发生？ 细胞增殖： 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行 增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续 性和数量增多。 多阶段、多因素参与的有序的调节过程 细胞增殖 细胞生长 DNA复制 细胞分裂 周期性细胞周期性细胞：如表皮细胞、骨髓细胞如表皮细胞、骨髓细胞 稳态更新：稳态更新：始终处于动态平衡，不断增殖以补充。始终处于动态平衡，不断增殖以补充。 G0G0期细胞：期细胞：暂时脱离细胞周期，需适当刺激方可进入，如肝肾暂时脱离细胞周期，需适当刺激方可进入，如肝肾C C 条件性更新：条件性更新：损伤或应激刺激可返回细胞周期损伤或应激刺激可返回细胞周期 终端分化细胞：终端分化细胞：永远脱离细胞周期，丧失分裂能力永远脱离细胞周期，丧失分裂能力, ,如心肌、神经如心肌、神经C C G1G1期（期（DNADNA合成前期合成前期 ） S S期（期（DNADNA合成期）合成期） G2G2期（期（DNADNA合成后期合成后期 ） M M期（有丝分裂期）期（有丝分裂期） 周期性 细胞 【细胞（增殖）周期细胞（增殖）周期】 指增殖细胞从一次分 裂结束到下一次分裂结 束所经历的时期和顺序 变化。 v 单向性: G1S G2 M v 阶段性: 各期细胞形态和代谢特点有明显差异。 v 检查点：决定细胞增殖分化趋向。 v 细胞微环境：细胞外信号、条件等影响细胞周期。 【细胞（增殖）周期特点细胞（增殖）周期特点】 1. 1. 细胞周期自身控制细胞周期自身控制 细胞周期的运行是由周期素细胞周期的运行是由周期素( (cyclincyclin) )和周期素依赖性和周期素依赖性 蛋白激酶（蛋白激酶（CDKsCDKs）的结合和解聚驱动，主要通过）的结合和解聚驱动，主要通过cyclinecycline 随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过CDKCDK有序地磷有序地磷 酸化和去磷酸化来调节，也可由酸化和去磷酸化来调节，也可由CDKCDK抑制因子（抑制因子（CDICDI）时相）时相 性变化来实现。性变化来实现。 细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周细胞外信号对细胞周 期的控制期的控制 【细胞周期的控制细胞周期的控制】 （二）细胞周期的调控 1.细胞自身的调控 (1)周期素（cyclin ） 是一个调节亚基，需与催化亚基CDK形成复合物，激活相应 的CDK和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。 (2)细胞周期素依赖性激酶（CDK） v一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 v需与cyclin形成复合物行使其催化亚基的功能 v含有磷酸化活化调控部位 v活性受上游的CDK活化激酶的影响 vCDI可抑制其活性 v泛素降解CDK CDKCDK PSTAIRE cyclincyclin CDKCDK CyclinCyclin/CDK/CDK CombineCombine Cyclin box 结构与功能 100aa100aa组成组成cyclincyclin box box CyclinCyclin -COOH-COOH H H2 2 N-N- 催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基 CyclinCyclin/CDK/CDI/CDK/CDI Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 CyclinsCyclins 相关相关CDKsCDKs 细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白 低物低物 降解降解 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，p21p21，PCNA PCNA RbRb ubiquitinubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA RbRb ubiquitinubiquitin C CDK8 G1 - - PEST C CDK8 G1 - - PEST D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA RbRb PEST PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA RbRb PEST PEST F - S - - - F - S - - - G - G1 - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - CyclinCyclin 周期变化图周期变化图 【抑制途径抑制途径】 InkInk通过结合通过结合CDK4/6 CDK4/6单体，单体， 阻断它与阻断它与cyclinscyclins的结合或降低的结合或降低 cyclincyclin/CDK/CDK复合物的稳定性。复合物的稳定性。 KIPKIP通过直接结合通过直接结合CDK- CDK-cyclincyclin 复合物的磷酸化活化部位，抑复合物的磷酸化活化部位，抑 制制CDKCDK的激酶活性。的激酶活性。 （3)3)细胞周期依赖性激酶抑制因子（细胞周期依赖性激酶抑制因子（CDI)CDI)：复合物复合物 CDICDI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。 Ink4Ink4：P16P16INK4a INK4a、 、P15P15INK4b INK4b、 、P18P18INK4c INK4c和 和P19P19INK4d INK4d CDK CDK 4 4 、CDKCDK 6 6 KipKip：p21p21Cipl Cipl、 、P27P27Kip1 Kip1和 和P57P57Kip1 Kip1 CDK CDK 2 2 【CDKCDK 1 1 活化启动活化启动cell cyclecell cycle】 CDKCDK 1 1 活化活化 CyclinCyclin与与CDKCDK 1 1 结合、活化部位磷酸结合、活化部位磷酸 化化 CAKCAK对对CDKCDK 1 1 活化部位的磷酸活化部位的磷酸 化化 Cell cycleCell cycle CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK19。 细胞增殖异细胞增殖异 常常 Thr14、Tyr15抑制部位去 磷酸化 CDK活化激酶（CAK） （4 4）泛素（）泛素（7676个氨基酸组成的小分子蛋白）依赖的蛋白溶解系统个氨基酸组成的小分子蛋白）依赖的蛋白溶解系统 ： 泛素 蛋白质 降解的蛋白质 普遍的细胞生化过程 (4)泛素依赖的蛋白溶解系统 CDC34途径： 水解CDI，促使细胞从G1期转换到S期； 后期促进复合体(APC)途径： 通过水解有丝分裂后期的抑制因子和有丝分裂cyclin结 合并将其水解，从而促使细胞有丝分裂中期向后期转变 ，并由此结束分裂期。 P53P53：与特异性与特异性DNA DNA结合位点结合，结合位点结合， 抑制抑制P21P21及及Gadd45Gadd45基因转录，阻滞基因转录，阻滞GG 1 1 /S/S的的 过渡，为过渡，为DNADNA修复提供足够时间；修复提供足够时间；与与 TATATATA结合蛋白结合，抑制结合蛋白结合，抑制c-Junc-Jun、PCNAPCNA 等基因转录，抑制细胞增殖；等基因转录，抑制细胞增殖；与复制因与复制因 子子A A相互作用，抑制相互作用，抑制DNADNA复制。复制。 (5)抑癌基因产物P53和pRb 蛋白 二者均作用于G1期，阻止G1到S期的转化。 低磷酸化低磷酸化RbRb与与E2FE2F结合，抑制其介导的激结合，抑制其介导的激 活作用，阻止活作用，阻止G1G1到到S S期的转变；期的转变； 高磷酸化高磷酸化RbRb不能与不能与E2FE2F结合，不能抑制其结合，不能抑制其 功能。功能。 pRbpRb蛋白：蛋白：RbRb蛋白在蛋白在G1 G1期呈低磷酸化状期呈低磷酸化状 态，在晚态，在晚G1G1期，期，S S、G2G2、MM期则高磷酸化；期则高磷酸化； 保证细胞周期中保证细胞周期中DNADNA复制和染色体分配质量的检查机制，为负反复制和染色体分配质量的检查机制，为负反 馈调节机制馈调节机制 （6 6）细胞周期检查点）细胞周期检查点 DNA DNA 损伤检查点损伤检查点 G1/SG1/S交界处检查，交界处检查，DNADNA损伤则停在损伤则停在G1G1 期，以进行修复后复制期，以进行修复后复制 DNADNA复制检查点复制检查点 S/G2S/G2交界处检查，负责检查交界处检查，负责检查DNADNA复制复制 进度进度 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 G2/MG2/M交界处检查，检查有功能的纺锤交界处检查，检查有功能的纺锤 体形成，管理染色体的正确分配体形成，管理染色体的正确分配 对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成 检查点工作方式 探测器：检测上一期进展的