药物代谢动力学 药动学 pharmacokinetics 掌握 1 掌握首关效应和肝肠循环的概念 2 肝微粒体药物代谢酶 肝药酶 特别是细胞色素P 450酶系 的特性及其在药物转化中的作用 药酶的诱导与抑制对药物作用的影响 3 药物的生物利用度 表观分布容积 一级动力学 零级动力学 非线性动力学和血浆半衰期的概念和意义 熟悉 1 药物跨膜转运的特点2 药物排泄途径 影响肾脏排泄的因素 胆汁排泄与肠肝循环 3 稳态血药浓度 负荷量和维持量的概念4 血浆蛋白结合的类型与意义 了解 1 了解开放性一室与二室模型 药物消除速率常数和药物消除率的概念 2 了解多次用药时的药时曲线特点 研究内容 药物的体内过程 机体对药物进行处置 体内药物浓度随时间变化的规律 药物代谢动力学 药动学 pharmacokinetics 药物的体内过程 吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 排泄 Excretion 即ADME四个基本过程 Free Bound 组织器官 代谢物 游离型药 结合型药 吸收 排泄 生物转化 药物代谢动力学 体外 肝 胆囊 小肠 肝肠循环 体内 药物 血管内 血管外 分布 药理效应 第一节药物的体内过程 DrugTransport 液态镶嵌模型示意图 糖类 蛋白质 脂质 药物的跨膜转运 药物的分子跨膜转运 被动转运简单扩散 脂溶扩散 滤过 水溶扩散 易化扩散 载体转运 主动转运 载体转运 膜动转运 胞饮 胞吐 被动转运 滤过 又称水溶扩散 是水溶性的药物 借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程 1 分子量 100 2 直径 膜孔 3 分子量 100的极性分子 O2 CO2等气体可通过 4 尿素 乙醇等也可通过 主动转运 简单扩散 脂溶扩散 影响跨膜转运的因素 膜两侧的药物浓度差 浓度梯度 药物分子量的大小药物极性高低 脂溶性 解离度 药物解离常数及溶液PH 解离型极性大 脂溶性小 扩散难非解离型极性小 脂溶性大 扩散易 药物离子化程度与跨膜转运和体液pH值的关系 通过细胞膜上的某些特异性蛋白质 通透酶帮助而扩散 不需供应ATP 特点 1 需要载体 既通透酶 permease 2 不需要ATP 3 由高浓度侧向低浓度侧转运 4 有饱和现象和竞争性抑制现象 载体转运 易化扩散 载体转运 主动转运 又称逆流转运 转运需要膜上的特异性载体蛋白 需要消耗ATP 分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运 特点 1 需载体 2 消耗ATP 3 由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运 4 有饱和现象和竞争性抑制现象 药物跨膜转运的类型特点 被动转运 载体转运 简单扩散 滤过 载体转运主动转运易化扩散 一 吸收 absorption 给药部位 血循环1 消化道给药 影响药物自消化道吸收的因素 药物的理化性质 解离度 脂溶性 崩解与溶解度机体因素 1 胃肠功能及内容物 2 血流量 3 首关效应 代谢 代谢 粪 测定血药浓度 肠壁 药物首过效应示意图 门静脉 首过效应 口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的药量减少 药效降低 这种现象称为首过效应 首关消除 首关代谢 常用给药途径吸收快慢顺序依次为 气雾吸入 腹腔注射 舌下含服 直肠给药 肌肉注射 皮下注射 口服给药 皮肤贴剂 药物的分布 药物吸收后 通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程 动态的 非均一的 影响药物分布的因素 1 药物与血浆蛋白的结合率 2 局部器官的血流量 3 体液pH和药物的理化性质 4 药物的组织亲和力 5 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 1 药物与血浆蛋白结合特点 D PDP 游离型 D 能转运 有活性 可被消除结合型 DP 不能转运 无活性 不被消除 药物与血浆蛋白结合率越高 起效越慢 维持的时间越长 与血浆蛋白结合率 游离型增加一倍 2 组织血流量 药物分布的规律 药物由血流量相对大的组织器官分布 再转向血流量相对小的组织器官 最终达到各组织间分布的动态平衡 例 硫喷妥钠脑脂肪分布再分布效应 3 体液的pH和药物的理化性质 弱酸性药物在细胞外液浓度高弱碱性药物在细胞内浓度高 4组织的亲和力 1 药物在亲和力高的组织分布较多 2 例 碘甲状腺 钙骨骼 汞 砷 肝 肾 5体内屏障 1 血脑屏障 是位于血 脑 血 脑脊液 脑脊液 脑三者之间的屏障 它可限制某些物质进入脑组织 组织学组成 毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜 星形胶质细胞 2 胎盘屏障 由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障 1 该屏障通透性与普通的生物膜几无差别 2 一般药物均可进入 3 脂溶性高易通过 脂溶性低 不易通过 4 多因时间延长 药物进入的较少 5 可通过胎盘 又对胎儿有毒性的药物 孕妇应避免使用 3 血眼屏障 药物的生物转化 定义 指药物在体内发生化学结构和药理活性的变化后果 代谢灭活 少数活化 最终目的是使其脂溶性降低 极性增加 易排出体外 步骤 相反应 第一步 氧化还原水解极性增加 相反应 第二步 结合反应极性进一步增加 葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 部位 肝脏微粒体主要酶系 细胞色素P450酶系统 肝药酶特点 肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶组成特点专一性低 参与许多内源性物质以及包括药物 毒物等在内的外源性物质生物转化 活性有限 容易发生竞争性抑制 个体差异大 受年龄 遗传 疾病影响 易受其他药物的诱导或抑制 药酶诱导 一些药物可使肝药酶的活性增强 加速其它同时使用的药物和自身的代谢 使药理效应减弱 肝药酶诱导剂 如苯巴比妥 苯妥英 利福平等 药酶抑制 一些药物则能抑制或减弱肝药酶活性 可使合用的药物代谢减慢 药物活性增强或出现毒性反应 肝药酶抑制剂 如氯霉素 异烟肼 西咪替丁等 药物的排泄 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄 肾脏是主要排泄器官 其次是肺 胆道 肠道 唾液腺 乳腺 汗腺等 酸性碱性 99 的H20和脂溶性药物 尿1ml min 肾小球滤过率 GFR 125ml min 血浆流量650ml min 滤过主动分泌重吸收 尿液pH值对药物排泄的影响 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 biliaryexcretion 和肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 肝肠循环 一些药物或代谢物能从肝细胞主动地转运到胆汁中 经胆汁排泄入十二指肠 再被吸收 这种现象叫肝肠循环肝肠循环使药延缓排泄 使血药浓度维持有效治疗时间延长 药物排泄途径及特点 药动学的一些基本概念 药物浓度 时间曲线血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系 以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图可绘出药物浓度 时间曲线图 简称为时量曲线或药时曲线 C T 安全范围 药峰浓度 潜伏期有效期残留期 tmax 药物的时量关系和时效关系 最低中毒浓度 最低有效浓度 代谢排泄过程 吸收分布 血药浓度 时间曲线下面积 AUC C T AUC是评价药物吸收程度的一个重要指标 常用于制剂的质量评价 可用梯形面积法估算 梯形面积法求AUC0 t 药代动力学参数 速率过程与速率常数一级速率过程与线性动力学过程即单位时间内药物转运或消除按恒定比例进行 此恒定值即速率常数k 若以血药浓度 C 的对数与时间 t 作图 为一直线 dC kC C的指数为1 dt 零级速率过程与非线性动力学过程恒量消除 单位时间恒定量消除 体内药物大量蓄积 超过机体消除能力 机体以最大能力进行恒量消除 消除曲线呈直线 酒精 超剂量 dC kC0 C的指数为0 dt 时间 时间 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 房室模型 一室模型 假定身体由一个房室组成 给药后药物立即均匀地分别于整个房室 并以一定的速率从该室消除 单次静注给药时 时量 对数浓度 曲线呈单指数消除 二室模型 假定身体由两个房室组成 即中央室 血流丰富的器官如心 肝 肾 和周边室 血流量少的器官如骨 脂肪 给药后药物立即分布到周边室 单次静注给药时 时量 对数浓度 曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相 血浆半衰期 t1 2 定义 血浆中药物浓度下降一半所需的时间 指导临床用药间隔的依据 Half LifeTheamountoftimerequiredtoridthebodyofhalfoftheinitialconcentrationofthedrug t1 2 0 693 k 一室模型 一次给药经过5 7半衰期被消除 表观分布容积 是指药物在体内的分布达到动态平衡时 体内药量 D 与血药浓度 C 的比值 意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积 并不代表真正的容积 公式如下 表观分布容积的意义 可以计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量估计药物的分布范围 例如Vd越大 药物在体内的分布广 蓄积越明显 易中毒 清除率 CL 机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积 也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除CL A AUC0 意义 CL小 首关消除少 F大 CL大 首关消除多 F小 清除率 是指机体在单位时间内能将多少容积血液中的某药全部清除干净 用L h或mL min为单位表示 是清除能力总和 CL A AUC0 意义 CL小 首关消除少 F大 CL大 首关消除多 F小 ClTotal Clrenal ClLiver CLLung CLothers hrs 血浆浓度 生物利用度 定义 指药物被吸收进入血循环的药物相对量和速度 一般以口服吸收的百分率 表示 绝对生物利用度 F AUC血管外 AUCIV相对生物利用度 Fr AUC受试制剂 AUC参比制剂意义 评价药物制剂质量高低的指标 选择给药途径的依据 Fig 3 10 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较AUC F 相等 但由于吸收速率不同 Tmax及Cmax不等 疗效不同 血浆药物浓度 mg L 时间 一 一次性给药 高低与剂量成正比 波幅与给药剂量或每日用药总量成正比 约4 5个t 达95 稳态血浆浓度 稳态血浆浓度 steadystateconcentration Css 时间 半衰期 累积量 消除量 87 5 94 97 负荷量加倍可迅速产生药效在一个t 内达到坪浓度然后在改用维持量 2负荷量与维持量