分子靶向药物在肝癌治疗中的应用 大连六院介入科 李本科 内容提要 v一 分子靶向药物概述 v二 索拉菲尼在肝癌内科治疗中的应 用 v三 TACE联合索拉非尼治疗肝细胞 癌 BCLC分期是临床上最常用的分期系统 射频消融术 0期 PST 0 Child Pugh A级 极早期 0 1 HCC 2cm 原位癌 早期 A 1个 HCC或3个结节 2 Child Pugh C级 HCC 中期 B 多结节 PST 0 A C期 PST 0 2 Child Pugh A B级 索拉非尼 Forner A et al Semin Liver Dis 2010 30 61 74 EASL et al J Hepatol 2012 Apr 56 4 908 43 Bruix J et al 2011 53 3 1020 2 Verslype C et al Ann Oncol 2012 23 Suppl 7 vii41 8 一 分子靶向药物概述 什么是靶向治疗 在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点 该位点可 以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子 也可以是一个基因片 段 来设计相应的治疗药物 药物进入体内以后特异性 地选择与这些致癌位点相结合并发生作用 导致肿瘤细胞 特异性死亡 而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞 所以 分子靶向治疗又被称为 生物导弹 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态 传统化疗的缺点 v对肿瘤细胞的非特异性杀伤 v肿瘤细胞的耐药 v疗效提高不明显 v对某些类型肿瘤的治疗力不从心 v毒副反应明显 1 2 3 4 选择性杀伤作用肿瘤细胞 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用 靶向药物优点 靶向药物与化疗药物的协同作用 v以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的 肿瘤细胞 v杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 v清除微小残留病灶 理想的靶向抗肿瘤药物 v与靶分子高特异性结合 v与靶分子结合时呈高亲合力 v分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 v稳定的分子化学结构 有利用于延长药物在体内的 半衰期 v与治疗对象有生物同源性 最大限度地避免宿主的 异种蛋白反应 具有生物相关性 在重要的器官和组织中无明显表达 是一种对恶性表型非常重要的大分子 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性 1 2 3 4 5 理想的肿瘤靶点 索拉非尼 索拉非尼 SorafinibSorafinib 多吉美 v2005年12月20日 美国FDA快速批准索拉非尼作为 晚期肾癌的治疗药物 成为13年来美国FDA批准的第 一个治疗肾癌的药物 是目前世界上第一个被批准应 用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 v作用机制 是一种多重激酶抑制剂 能抑制丝氨酸 苏氨酸激酶 Raf 1及VEGFR PDGFR Kit Flt 3等 多种受体的酪氨酸激酶 1 抑制Raf MEK ERK信号 传导通路直接抑制肿瘤生长 2 通过抑制VEGFR PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成 间接地抑制肿瘤细 胞的生长 v治疗不能手术的晚期肾细胞癌 v治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌 临床适应症 用法用量 v推荐剂量 推荐服用索拉非尼为每次0 4 g 每 日两次 空腹或伴低脂 中脂饮食服用 v治疗时间 应持续治疗直至患者不能临床受益 或不能耐受的毒性反应 v索拉非尼的最高剂量为0 8 g每日两次 在此剂 量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒 副反应 用药注意事项 v高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29 v告知患者最好空腹服药 若患者忘记服药 下一次 服药时也无需加大剂量 v手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反 应 多为1到2级 且多于服药6周内出现 v索拉非尼主要是经肝脏消除 其在肝功能严重受损 的患者中的暴露量会升高 二 索拉菲尼在肝癌规范内科治疗 中的地位 基础病治疗 分子靶向治疗 系统化疗 中医药治疗 其他治疗 HCC治疗棘手的重要原因 同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病 我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景 确诊时往往已达晚期 不能 手术 消融或TACE治疗 即使可以手术 术后复发率也较高 长期生存率低 因此 有必要积极采用多种方法综合治疗 包括系统治疗 肝癌 数据来源于2008 2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果 有肝脏疾病 78 无肝脏疾病 22 基础疾病治疗 在HCC选择治疗方法时 应该强调对于基础肝病 慢性乙型肝炎 肝硬化和肝功能障碍 的治疗 在进行手术切除或肝移植 局部消融 TAI TACE 放疗以及系统治疗 分子靶向药物治疗和化疗 时 宜注意检查和监测病毒载量 可以考虑预防性应用抗 病毒药物 同时 在肝切除术后 也提倡进行规范的 抗病毒治疗 p 肝癌发病机制复杂 p 其发生 发展和转移与多种基因的突变 细胞信号传导 通路和新生血管增生异常等密切相关 p 多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要 的潜在靶点 p 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖 预防和延缓 复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势 代表性药物 索拉非尼 分子靶向治疗 索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂 通过以下途径抗HCC p抑制VEGFR和PDGFR 阻断肿瘤血管生成 p阻断Raf MEK ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖 双重抑制 多靶点阻断的抗HCC作用 p多项国际多中心III期临床研究证明 索拉非尼能延 缓HCC进展 明显延长晚期患者生存期 安全性较 好 不同地域 不同基线水平和不同预后因素都有 临床获益 疗效相似 p已获得欧洲EMEA 美国FDA和我国SFDA等批准 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC p应用时要求患者肝功能为Child Pugh A或相对较好 的B级 肝功能情况良好 分期较早 及早用药获 益更大 p索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多 获益 分子靶向治疗 索拉非尼在HCC治疗中的地位 系统化疗 p 20世纪50年代起 系统化疗就开始用于治疗 肝癌 p 多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比 较低 一般 10 p 仅个别研究提示 含ADM的系统化疗可能 延长晚期HCC患者总生存时间 但可重复性 差 毒副反应明显 严重影响其临床应用和 治疗效果 系统化疗 亚砷酸注射液 p 三氧化二砷 As2O3 亚砷酸 是中药砒霜的主要成分 p 2004年 国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注 射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用 p 亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证 成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝 癌的系统化疗药物 中医药治疗 p中医药有助于减少放 化疗的毒性 改善癌症相关症状和生 活质量 可能延长生存期 可以作为肝癌治疗的重要辅助手 段 p我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌 如消 癌平 康莱特 榄香烯 华蟾素和得力生注射液及其口服剂 型等 在临床上已经广泛应用且积累了许多经验 具有一定 的疗效 p但早期的实验和临床研究比较薄弱 缺乏高级别的循证医学 证据加以充分支持 其他治疗 生物治疗 p生物治疗可以改善肝癌患者生活质量 提高抗肿瘤疗效 降 低术后复发率 p适当应用胸腺肽 1可增强机体免疫功能 具有辅助抗病毒和 抗肿瘤作用 p乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后 长期应用 干扰素 及其长效制剂作为辅助治疗 可有效延缓复发和降低复发率 其他治疗 抗病毒治疗 p具有乙型肝炎和 或丙型病毒性肝炎背景的HCC 应特别注意 检查和监测病毒载量 HBV DNA HCV RNA 及肝炎活动 p抗肿瘤药物治疗 包括TACE 分子靶向治疗和化疗等 均 有激活肝炎病毒的潜在可能性 病毒复制活跃及肝炎活动往 往损害患者的肝功能 并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果 p如检查发现肝炎病毒复制活跃 必须及时积极地进行抗病毒 治疗 可选用核苷类似物 干扰素及其长效制剂和胸腺肽 1等 小小 结结 p必须高度重视肝癌的早发现 早诊断和早治疗 p应遵循规范化综合治疗的原则 采取多学科综合治 疗的模式 p制订最佳的个体化治疗方案 有计划 合理地选择 或者联合应用外科手术 肝动脉介入治疗 系统治 疗 分子靶向治疗 化疗 等多种手段提高总体 疗效 p立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未 来发展的重要方向 三 TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌 v临床应用与临床试验之间的关系 vTACE联合索拉非尼的应用 哪些人群获益 TACE应用的频率 索拉非尼给药时机 TACE是中期HCC的标准治疗 射频消融术 0期 PST 0 Child Pugh A级 极早期 0 1 HCC 2cm 原位癌 早期 A 1个 HCC或3个结节 2 Child Pugh C级 HCC 中期 B 多结节 PST 0 A C期 PST 0 2 Child Pugh A B级 索拉非尼 Forner A et al Semin Liver Dis 2010 30 61 74 EASL et al J Hepatol 2012 Apr 56 4 908 43 生存率20 中位生存期20月 索拉非尼是唯一被证实 延长晚期HCC患者生存的标准治疗 SHARP研究1Oriental研究2 中位OS 索拉非尼 10 7月 安慰剂 7 9月 中位OS 索拉非尼 6 5月 安慰剂 4 2月 索拉非尼显著延长总生存时间 OS 1 Llovet JM et al N Engl J Med 2008 359 378 90 2 Cheng AL et al Lancet Oncology 2009 10 25 34 vTACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC 是否是很好的结合 联合治疗均证实治疗中晚期HCC疗效显著 研究入组标准结果 SPACE1 Child Pugh A vECOG PS 0 vBCLC B期 100 整体人群疾病进展风险降低20 3 亚太人群疾病进展风险降低28 START2 ECOG PS 0 1 Child Pugh 7 BCLC B期 80 9 亚太中位TTP 9 3个月 中位PFS 9个月 中国中位TTP 10 6个 月 中位PFS 10 3个月 JOHNS HOPKINS3 ECOG PS 0 1 Child Pugh A B7 BCLC C期 65 7 DCR EASL 100 RECIST 92 TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC 期研究 1 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 2 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA 2011 9 3 Pawlik TM et al J Clin Oncol 2011 29 30 3960 7 中晚期HCC适合使用TACE联合索拉非尼治疗 Forner A et al Semin Liver Dis 2010 30 61 74 TACE联合索拉非尼治疗获益人群 满足下列所有条件 BCLC分期 B或C期 Child Pugh分级A或B级 ECOG评分0 1分 v 介入治疗的频率依随访结果而定 若介入术后一个月影像学检 查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密 肿瘤组织坏死且无新病灶或无 新进展 则暂不作介入治疗 v 治疗频率应尽量延长 最初几次治疗时密度可加大 此后 在肿瘤不进展的情况下延长治疗频率 以保证肝脏功能的恢复 v 在治疗频率期 可利用磁共振成像 MRI 动态增强扫描评价 肝脏肿瘤的存活情况 以决定是否需要再次进行介入治疗 原发性肝癌规范化诊治的专家共识 2009 介入治疗频率 专家建议 SPACE Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin eluting beads loaded with 150 mg doxorubicin are randomized 1 1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous