分析方法验证分析方法转移 现代验证系列 内容 法规要求各方责任转移类型转移要点实际经验 2 定义 方法转移是一个文件化的过程 用于确定一个实验室 接收方 有能力使用来源于另一个实验室 转移方 的分析方法 由此保证接受方有知识和能力来应用该分析方法 以达到预期的效果 美国药典 1224 3 分析方法转移 标的来自其它实验室分析测试方法关系方接收方转移方目的确保接收方具有方法知识有能力达到预期的效果 文件化过程 4 分析方法转移使用条件 要点非法定方法在输送方实验室已经验证情况从研发实验室到质量控制实验室从一个现场到另一个现场公司内部不同公司从质量控制实验室到合同实验室 5 知识收集与积累 知识准确应用 知识正确传递 数据支持实验室具有可比性所有工厂以同等高质量水平放行产品 6 ICH Q10体系图 ICHQ10制药质量体系 GMP 制药开发 技术转移 商业制造 产品退市 研究用产品 管理责任 过程性能与产品质量监视系统纠正预防措施系统变更管理系统管理评审 制药质量体系要素 知识管理 风险管理 方法 7 8 分析方法转移 应当作为产品转移的一个部分包括所有有关分析测试要求证明即将转移产品符合注册质量标准 9 分析方法转移 时间点应在接收方实施对工艺验证样品检测前产品相关起始物料中间体药品包装配件验证相关工艺验证清洁验证 10 输送方责任 1 提供针对化验员及其它质量控制工作人员特定方法培训协助质量控制部门分析检测结果规定所有即将转移产品有关检测方法起始物料中间体产品验证或清洁样品 11 输送方责任 2 规定实验设计 样品储存 取样方法与接收标准提供转移方法所有验证报告并证明其耐用性提供设备使用详细情况以及所有试剂 参考标准样品提供在试验中所使用的已经批准规程审核和批准转移报告 12 接收方职责 1 审核输送方提供的分析方法 并且在转移方案实施前正式同意验收标准确保在接收方现场有质量控制检验用的必要设备并且经过确认在分析方法转移期间 接收方所使用的设备应当符合适当的管理规范 产品分析特定技术要求以确保符合方法或质量标准要求确保分析试验有足够的经过培训且有经验的人员 13 接收方职责 2 提供一个文件系统 可记录样品的接收 储存 按照经批准的检测方法进行检验并达到要求的质量标准 可以报告 记录和收集数据 以及状态的指定批准不合格待检实施转移方案实施适当水平的验证 以支持这些发方法的实施生成转移报告并获得批准 14 分析方法转移类型 15 比较测试 由输送方与接收方分析预先确定数量的相同批次样品接收方预先制定了在一个产品中加入一个杂质的回收验收标准 16 比较测试 预先批准方法详细条款使用样品预先制定验收标准转移方案可接受变异需要符合预先规定的验收标准确保接收方能有资质运行这个方法 17 比较测试 目的表明验证过的方法在两个或更多实验室使用的一致性最常用的方法转移方式用于已验证过方法不需要挑战所有验证参数 18 比较测试 两个实验室检测相同样品选择有良好批均匀性的样品确保样品在所有实验室都在预定的时间范围内得到检验对于用于降解研究的方法 使用含有在定量限或更高水平杂质的样品 19 比较测试 观察所有产生的数据确保数据符合可接受标准确保在各实验室之间的偏差和平均值相符符合以往经验确保没有偏移 20 比较测试 常用统计学工具 T 检验F 检验ANOVA 单因素方差分析 f2 溶出度 相对标准偏差 21 协同验证 转移方可能涉及在一个多实验室协同验证接收方作为转移方验证团队的一部分 从而可获得数据来进行重现性评估使用预先批准详细方法所使用样品预定验收标准的转移或验证方案 22 协同验证 接收方作为验证团队的一员 参加转移方的实验室间共同验证当方法未被完全验证时法定方法验证提供了指导 以说明哪些参数适合用于验证测试接收方实验室的验证数据将包含在方法验证报告中作为方法转移的证据 23 重新验证 重新验证或部分重新验证是另一种可接受的经过验证方法的转移方式分析方法特征 如转移中受到影响 应该解决 24 重新验证 接收方重复部分或全部验证试验来挑战适用的验证性能参数这种方式更费时 更难发现存在于两个不同实验室 操作人员及仪器间的差异不能保证实验室间测试方法的等效性 25 转移免除 传统的分析方法转移可能在某种情况下会被忽略在没有比较并生成多实验室比较数据时考虑接收方有资质使用分析方法 26 转移免除 免除分析方法转移情况理由新产品的组分与已有产品可以比较 和 或 活性成分浓度与已有产品相似 并且接收方已经对所使用分析方法有经验所转移的分析方法在美国药典 国家处方集收载 且没有变更 适用确证 所转移分析方法与已经使用的方法相同或非常相似转移方负责产品开发 验证 或常规分析的人员调转到接收方 27 转移免除 接收方实验室能在不进行跨实验室比较测试的情况下使用检测方法何时使用 新产品配方与现有产品类似 且接收方已有这样的分析经验转移的方法与现在已使用的方法相同或类似在已经排除仪器与设备环境差异情况下 负责产品开发 验证或日常分析的转移方人员调职于接收方 28 转移免除 如果条件符合转移免除接收方应记录恰当的理由 29 30 方案 实施分析方法转移前各方之间达成共识预期实施策略每一方的要求与责任辨识用于评估的特定分析方法性能特性基于验证数据基于方法知识偏差的认定 调查 评估评价转移实战可接受结果 31 方案内容 目的范围转移及接收方责任物料与仪器分析方法实验设计转移中包括的所有试验方法的验收标准偏差的认定 调查 评估 32 方案特别注意 推荐慎重用选择失效 陈旧 加标样品评价辨识来自不同设备样品潜在差异问题评价已经上市产品异常结果的潜在影响转移方案文件章节可能包含报告格式该章节应包含带有如色谱图和光谱图结果附加信息 以及在偏差情况下的附加信息方案应说明如何管理与验收标准的任何偏差转移方案任何变更后续的验收标准失败 必须收集附加数据之前经过批准 33 分析方法 分析方法应是书面的有充分的细节描述及清楚地指示 以便经过培训的分析人员能无困难地实施在转移方与接收方之间的转移前会议有助于澄清任何问题 并回答转移过程的任何问题如果有全部或部分验证数据 以及执行中的测试所需的任何技术细节 接收方应能获得在一些情况 可能有助于在现场转移过程最初开发或验证人员应清楚描述液相或气相进针重复数目与进针序列 在溶出度测试 应规定每个剂型数目 34 转移报告 当分析方法转移成功完成后接收方应制作转移报告有关验收标准确认接收方现在具有运行该方法资质结论所获得结果对任何偏差都应该记录并说明理由 35 转移报告 符合验收标准分析方法转移即为成功并且接收方有运行该方法的资质不符合验收标准采用有效的补救措施直至符合验收标准调查提供有关补救措施的性质和补救步骤的程度 36 37 鉴别 转移考量样品制备仪器数据解释试验重现性一次检测通常足够证明等价性 38 含量分析 转移考量非专属性含量分析不应该用于稳定性试验对于多种含量 归类法可能更合适试验重现性对于每一个现场 2名分析员 3个批次 每次平行进行3次 每个现场18个 设置不同仪器与柱独立溶液配制 39 含量分析 验收标准 直接比较平均值与差异验收标准 统计来源两个单侧t检验 在95 置信度下现场内差异 2 40 含量均匀性 转移考量如果含量测试方法是等效的 通常不需要单独转移试验重现性对于每一个现场 2名分析员 1个批次 每个现场2个 设置不同仪器与柱独立溶液配制 41 含量均匀性 验收标准 直接接收方平均值在输送方平均值 3 内比较相对标准偏差验收标准 统计来源两个单侧t检验 在95 置信度下现场内差异 3 42 溶出度 转移考量对于多种含量 归类法可能恰当试验重现性6个单元 如果在接收方不是常规 并扩展到放行产品 12个单元 验收标准 直接接收方平均值在输送方平均值 5 内验收标准 统计来源比较概况 例如 f2 或在Q时间点比较含量分析数据 43 清洁验证 表面残留回收率 转移考量确认在输送方与接收方使用相同擦拭材料设置用加样样本 水平在3 经过验证的标准偏差 或质量标准 10 其中最大者 内验收标准 直接所有加样高于质量标准的样本应不合格加样低于质量标准的样本90 应合格 44 杂质 降解产物 残留溶媒 转移考量确认计算相关的响应因子与药品峰确认接收方的定量限度比较色谱图比较加样实验的准确度与精密度试验重现性在每个现场 2名分析员 3个批次 平行进行2次 如果与含量分析一道进行 平行3次 45 杂质 降解产物 残留溶媒 设置不同日期 不同仪器与柱使用类似时间 均匀度 包装 储存样品如果需要加入相同样品 46 杂质 降解产物 残留溶媒 验收标准 直接 对于低水平 在接收方的数值在输送方 25 以内接收方平均值在输送方平均值 0 05以内 5 验收标准 统计来源 对于恰当高水平 两个单侧t检验 在95 置信度下 差异 10 47 实际经验 有内部规程单独文件在技术转移 分析验证文件中 48 实际经验 着重需要考虑以下几点 实验室可以使用时间计划人员培训仪器 设备状态分析文件准备转移中使用物料 49 实际经验 时间计划由有经验的人员来协调安排考虑转移方法复杂程度数量可利用资源转移前开始计划 50 实际经验 人员的培训至少2名检验人员到转移方实验室接受培训培训后 回到接受方实验室练习 以发现可能的问题转移方的培训负责人来到接收方实验室继续现场培训培训是方法转移中最重要的一部分保证培训有效性 51 实际经验 接受方实验室准备仪器设备状态已采购 已验证 需要考虑因素 如果采购新设备 交货期多长 提前多长时间准备 完成验证间完成设备操作性文件时间必须至少在比较性研究前可以使用 52 实际经验 作为接受方实验室准备分析文件准备根据框架文件来准备本地文件必须至少在比较性研究前批准 53 实际经验 作为接受方实验室准备转移中使用材料比较性研究实验中在转移方和接受方使用相同样品在比较性研究方案中确定使用的样品信息类型批次新生产样品老样品 54 指导文件 世界卫生组织 世界卫生组织关于在药品生产中的技术转移指南 2011年第961号技术报告附件7 美国药典分析方法转移 USP1224 国际制药工程协会 ISPE 技术转移 2003 欧洲药典委员会分析方法验证 2005年06月 55 分析方法验证分析方法转移 现代验证系列