各类抗菌药物临床合理应用 湘西自治州人民医院呼吸内科 1 抗感染药物中以抗菌药物为主 抗菌药物系具有杀菌或抑菌活性 主要供全身 部分也可用于局部 的各种抗生素和化学合成的药物 其中 抗生素仅指对某些微生物有杀菌或抑菌作用的微生物产物及抗生素的半合成衍生物 2 抗菌药物的合理使用 保持微生态的平衡 临床上治疗感染时应尽量选用不干扰或少干扰菌群的药物 针对干扰菌群程度将抗菌药物分为三类 1 不干扰者有青霉素G 头孢克罗 头孢拉定 多粘菌素 强力霉素 红霉素 喹诺酮类 替硝唑 复方新诺明等 2 干扰小者有头孢呋新 头孢噻肟 3 干扰菌群明显者有氨苄西林 阿莫西林 苯唑西林 哌拉西林 头孢哌酮 头孢三嗪 头孢他定 亚胺培南 氯林可 四环素 灭滴灵 3 药效评估 最小抑菌浓度 最小杀菌浓度 药时曲线 药时曲线下面积 胞内浓度 组织浓度 药物后效作用 4 药代动力学 PK PD1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线 0 2 4 6 8 1 10 100 1000 imipenem 9例病人 meropenem 10例病人 mg l 小时 5 各种抗菌药物的PAE 6 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 7 PK PD补充 青霉素与碳青霉类T MIC值比头孢类低 大环内脂类 T MIC为40 50 万古 四环 阿奇 链阳的参数为AUC MIC 75 8 关键是维持药物浓度高于MIC的时间T MICorAUC MIC 对时间依赖型抗生素 内酰胺类抗生素 血药浓度 给药 静脉 T MICorAUC MIC MIC AUC 时间 Cams 9 0 1mg ml 1 0mg ml 图中介耐药选择期 10 MPC MIC 防突变浓度 最小杀菌浓度 突变选择窗 1010CFU ml 11 一 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有 内酰胺环的一大类抗生素 这一大类抗生素具有抗菌活性强 毒副反应少 临床疗效好的共同特点 目前在临床上已广泛的应用 近年来 这一类抗生素中新药不少 但细菌的耐药性的问题也日益严重 12 青霉素G 苄星青霉素等半合成耐酶 苯唑西林 氯唑西林 双氯唑西林 氟氯西林等青霉素类衍生物广谱 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 替卡西林等复合青霉素 阿莫西林 氟氯西林 氨苄西林 舒巴坦等一代 头孢唑啉 头孢氨苄 头孢拉定 头孢硫咪等二代 头孢呋辛 头孢克洛 头孢替安 头孢丙烯等 内酰胺头孢菌素类三代 头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶 头孢哌酮 类药物头孢唑肟 头孢地嗪 头孢布烯等四代 头孢吡肟 头孢克定 头孢匹罗等头霉素类 头孢西丁 头孢美唑 头孢米诺等碳青霉烯类 亚胺培南 美洛培南 帕尼培南 Biapenem等非典型 单环类 氨曲南等 内酰胺类氧头孢烯类 拉氧头孢 氟氧头孢等 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦等图2 1 内酰胺类抗菌药物分类 13 1 青霉素类 本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂 青霉素和 PenicillinG Benzylpenicillin 和苄星青霉素 长效西林 BenzathinePenicillinG Bicillin 的特点 窄谱 革兰阳性球菌 嗜血杆菌属和致病螺旋体 不耐酸 不耐 内酰胺酶 金黄色葡萄球菌 下称金葡菌 和表皮葡萄球菌 下称表葡菌 对其普遍耐药 肾小管分泌排泄 丙碘舒 磺胺药 阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄 变态反应反生率高 用药前必须作过敏原皮试 青霉素可肌注或静脉给药 苄星青霉素仅供肌注 14 耐酶青霉素的特点 耐青霉素酶 耐酸 窄谱 限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染 组织渗透性好 能穿过胎盘 氟氯西林能渗入骨组织 但均难以透过血 脑屏障和眼玻璃体液 同类药物间的比较 15 表耐酶青霉素类药物间比较 16 广谱青霉素 1 氨苄青霉素类 包括氨苄青霉素 Ampicillin 和羟氨苄青霉素 阿莫西林 Amoxycillin 的特点 广谱 不耐酶 对铜绿假单胞菌无效 对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素 对梭状芽胞杆菌属 棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似 对多数克雷伯菌属 沙雷菌属 铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药 17 2 抗假单胞菌青霉素类 包括羧苄青霉素 Carbenicillin 氧哌嗪青霉素 Piperacillin 替卡西林 Ticacillin 和呋苄青霉素 Furbenicillin 等的特点 广谱 不耐酶 对铜绿假单胞菌有效 主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染 抗菌活性比较 氧哌嗪青霉素 呋苄青霉素 替卡西林 羧苄青霉素 因为羧苄青霉素为双钠盐 大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症 替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30 50 氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用 哌拉西林与替卡西林的比较 18 表哌拉西林与替卡西林的比较 19 青霉素类药物的共同特点 繁殖期杀菌剂 对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用 而对静止期细菌几天抑制作用 因此 一般不宜与抑菌剂合用 因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成 而人类的细菌无细胞壁 故对人类的毒副反应小 其杀菌作用与组织中药物浓度有关 因此必要时可适当地增加用药剂量和 或给药次数 较易引起变态反应 甚至可发生致死性的过敏性休克 为避免药物引起的变态反应 用药前应常规做皮试 除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外 易被 内酰胺酶所水解 灭活 临床常用青霉素类药物的抗菌活性 20 表临床常用青霉素类药物的抗菌活性 21 2 头孢菌素类 头孢菌素类 Cephalisporins 是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料 经半合成 改造其侧链 后得到的一类抗生素 头孢菌素类药物与青霉素类药物相比 具有抗菌作用强 耐青霉素酶 过敏反应较少 与青霉素约有10 的交叉过敏反应 等特点 在临床得到了广泛的应用 随着年代发展 至目前开发的头孢菌素分一 二 三 四代 针对不同细菌其抗菌活性均有差异 22 头孢菌素的分代及其抗菌活性比较 23 表第一代头孢菌素的特点比较 24 第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广 对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一次 但对革兰阴性菌的作用更强 不仅对大肠埃希菌 奇异变形杆菌 流感杆菌 沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代 且对部分产气杆菌 肺炎克雷伯菌 枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性 头孢呋辛 cefuroxime 是较好的品种 对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好 对细菌产的 内酰胺酶极其稳定 几无肾毒性 能顺利透过血脑屏障 既有注射又有口服制剂 头孢替安 cefotiam 的抗菌谱与头孢呋辛相似 但对头孢菌素酶不稳定 主要作用于G 杆菌 头孢替胺酯为其口服制剂 25 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出 毒性低 对 内酰胺酶稳定 第三代头孢菌素特点见表2 6 头孢噻肟 cefotaxime 对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢 但对绿脓杆菌的作用较差 严重感染时用药剂量需增加 头孢他啶 ceftazidime 是头孢菌素中对绿脓杆菌 沙雷菌属等作用最优的品种 对不动杆菌属 葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用 对免疫功能不全者感染具良好疗效 头孢曲松 头孢三嗪 ceftriaxone 的抗菌作用介于上述两品种之间 头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶 除头孢哌酮 cefoperazone 外 多数都能透入脑脊液 血药浓度均高 26 第三代头孢菌素比较 27 头孢唑肟 ceftizoxime 类似头孢噻肟 头孢地嗪 cefodizime 类似头孢三嗪 但具有促进人体免疫功能作用 头孢匹胺 cefpiramide 类似头孢哌酮 对铜绿假单胞菌作用更强 半衰期达4 5小时 28 第四代头孢菌素 与第三代头孢比较 以上药物对广谱 内酰胺酶和部分超广谱酶稳定 与酶亲和力低 尤以AmpC酶 对细菌细胞膜穿透力强 并对青霉素结合蛋白亲和力更强 作用快 与第三代头孢菌素无交叉耐药 毒副反应少 29 表3各代头孢菌素抗菌活性比较 30 各代口服头孢菌素用法与剂量 31 头霉素类 有头孢美唑 cefmetazole 头孢西丁 cefoxitin 和头孢替坦 cefotetan 等 头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似 头孢米诺为头霉素衍生物 抗菌谱类似第三代头孢 但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性 毒性低 对 内酰胺酶非常稳定 对ESBLs也较稳定 对AmpC酶不稳定 适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染 也可作为产ESBLs菌株感染的选用药 头孢西丁与头孢美唑相似 但二者相比 头孢美唑的抗菌作用稍强 血药浓度稍高 头孢替坦 cefotetam 和头孢拉宗 ceftuperazone 应用较少 前者的半衰期较长 每日给药仅需2次 后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁 32 表头孢西丁与头孢美唑的比较 33 氧头孢烯类 氧头孢烯类主要有拉氧头孢 moxalactam latamoxef 噻吗灵 和氟氧头孢 flomoxef 氟吗灵 均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱 但对G 菌有较强作用 且对各种厌氧菌具强的抗菌作用 对 内酰胺酶稳定 血药浓度高而持久 可透入脑脊液 拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少 血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血 严重者可造成患者死亡 经控制剂量和加用vitk后 此反应可减少 氟氧头孢对金葡菌 链球菌属的作用与头孢唑啉相仿 对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似 对耐甲氧西林金葡菌 流感杆菌和脆弱类杆菌有高效 血药浓度高 为拉氧头孢的1 5倍 肾毒性比头孢唑啉低 对凝血功能影响小 用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常 34 单环菌素类 单环 内酰胺类 氨曲南 Aztreonan Azactam 抗菌谱狭窄 仅对大多数需氧革兰阴性菌 包括大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属 沙门菌属 志贺菌属 变形杆菌属 产气杆菌 赫夫尼亚及普罗威登菌等 有很强的抗菌活性 与其它抗生素比较 对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优 与拉氧头孢相似 次于亚胺培南 对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮 哌拉西林相似 对多种 内酰胺酶稳定 由于化学结构不同与其他 内酰胺类抗生素无交叉过敏反应 35 内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素 内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸 clavulanicacid 舒巴坦 sulbactam 和他 三 唑巴坦 tazobactam 其中他唑巴坦的抑酶作用最强 依次为克拉维酸和舒巴坦 舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液 内酰胺酶抑制剂与青霉素 头孢菌素合用时 可保护 内酰胺类药物不被酶破坏 水解 起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用 36 舒巴坦近年观点 1 对不动杆菌有抗菌活性2 对青霉素结合蛋白2a有亲和力 对MRSA可有一定疗效3 可抑制外排泵4 可能有后效作用 37 常用药物诱酶能力大小 具有高度诱导性轻中重 38 各种酶抑制剂复方制剂的比较 39 1996 1998年国内外头孢菌素类不良反应事例 表一 40 1996 1998年国内外头孢菌素类不良反应事例 表二 41 头孢拉定能致血尿 多见于静脉给药 儿童给药至血药时间为几分钟至几天 以速发型为主可伴皮疹发热及腹泻停药后10时至7天 76 4 在三天内 消失 预后良好 42 血尿发生原因 药物结构影响血小板凝聚功能90 以原型从尿排泄 尿中浓度高 可致近曲小管坏死或急性肾衰儿童肾发育不全剂量过大变态反应药物质量不佳 43 碳青霉烯类 进入临床应用的有亚胺培南 Imipenem 美洛培南 Meropenem 和帕尼培南 Panipenem 共同特点 抗菌谱极广 抗菌活性极强 对革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 需氧菌 多重耐药菌及产 内酰胺酶的细菌均有抗菌作用 亚胺培南可被肾去氢肽酶 所水解灭活 故应与等量西司他丁合用 同时也影响其肾毒性 美洛培南可单独应用于临床 较易引起二重感染 适用于严重的革兰阴性菌感染 混合感