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华中科技大学药学院2011级硕士研究生药物合成作业题一、 名词解释(20分)题例:Wittig重排答:在强碱(RLi、NaNH2等)的作用下,醚类化合物分子内一个烃基发生迁移,生成醇的反应称为Wittig重排。反应方程为:1、 Diels-Alder反应 共轭二烯烃与含碳碳双键和叁键的化合物发生1,4-加成反应,生成环状化合物2、 Knorr合成法 -氨基酮与含有活泼亚甲基的酮作用制得吡咯衍生物的反应称为Knorr合成法3、 还原氨化反应在还原剂存在下,醛或酮与胺反应得到相应的伯、仲或叔胺的方法称为还原胺化。4、 氯甲基化反应 在ZnCl2催化下,芳香化合物与甲醛(多聚甲醛、二甲氧基甲烷、氯甲基甲醚等)、HCl(HBr,HI)反应生成相应的卤代芳香甲基衍生物的反应。5、 Gabriel 胺合成反应是使用酞醯亚胺钾(琥珀醯亚胺,邻二苯甲醯亚胺)将卤代烷转换成一级胺的反应。6、 Mannich反应 含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应,结果一个a-活泼氢被胺甲基取代,此反应又称为胺甲基化反应。7、 Nef反应 是通过脂肪族硝基化合物生成的碳负离子与不饱和酮的1,4-加成反应,得到相应的硝基化合物,后者在酸性条件下水解脱去硝基生成羰基的反应,也可以用Lewis酸如TiCl3催化硝基的水解。8、 Claisen反应 羧酸酯在碱性催化剂作用下与含-活泼亚甲基的羰基化合物缩合生成-羰基化合物的反应。9、Von braun反应 单取代酰胺与五氯化磷作用,生成相应的腈和卤代烃,称为Von braun酰胺降解反应10、Wittig反应 在强碱(RLi、NaNH2等)的作用下,醚类化合物分子内一个烃基发生迁移,生成醇的反应称为Wittig重排。反应方程为:二、填空(10分)1、(3.5分)在碱性催化剂的作用下,活性亚甲基化合物与,-不饱和羰基化合物缩合得到-羰烷基类化合物的反应称为 麦克尔加成 反应,其中前者称为 Michael供电子体 , 包括 包括丙二酸酯类、氰乙酸酯类、-酮酸酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等活性亚甲基化合物 等;后者称为 Michael电子受体 ,主要包括 包括,-稀醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-烯腈类、,-烯酯类、杂环,-烯烃类、,-不饱和硝基化合物及对醌类 等。2、(1.5分)合成含有环己烷结构的药物时,主要采用 还原 , 成环 及 等方法3、(2.5分)作为Oppenauer反应的逆反应, Meerwein-Ponndorf 反应是在 和 异丙醇 和异丙醇铝 的存在下将 醛、酮 还原为醇 。4、(1分)Trost 提出,绿色化学 主张在通过化学转换获取新物质的过程中充分利用每个原子,具有“原子经济性” 。5、(1.5分)反应的选择性(Selectivity)指的是 一个反应有可能在底物的不同部位和方向进行,从而形成不同产物时的选择程度。 。从反应底物和产物两方面考虑,包括化学选择性、 区域选择性 和 立体选择性 等三种选择性:二、 简要说明题(20分)1、 说明付氏烷基化反应的影响因素及注意事项答:内因:1、芳香化合物的结构 付氏烃化反应为亲电取代反应,芳香环上电子密度的增加有利于反应的进行,给电子基的存在,有利于反应的进行,吸电子基团的存在使付氏烃化反应难以进行。烃基本身具有给电子作用,烃基的引入有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。2、烃化剂的活性,碳正离子形成与稳定性外因:1、催化剂2、反应介质条件(溶剂、温度等)注意事项:由于在进行付氏反应的条件下有可能发生碳正离子的重排,从而产生烃基异构化产物(Gustavson重排),催化剂的种类、活性,用量等均影响重排:催化剂活性大,用量多时,产物异构化程度增加。2、 说明格氏反应的应用范围、具体操作及注意事项答: 与卤代烃反应 与羰基化合物反应 与环氧化合物反应格氏试剂的制备以与0.1mol羰基化合物反应为例,选择250ml三颈瓶为反应容器配以机械搅拌、恒压滴液漏斗和带有CaCl2干燥管的回流冷凝管。将镁屑(0.12mol)、无水乙醚20ml加入反应器,搅拌下滴加5ml 25%的卤代烃-乙醚溶液(含0.12mol卤代烃),若反应液呈混浊并且温度上升,表明反应已开始,否则可稍微加热或者加入12粒碘引发反应,当碘的颜色消失,且溶液变混浊,最好乙醚有回流(表明反应开始)时,将余下的卤代烃溶液滴入到反应瓶中,控制滴加速度使反应液维持平稳沸腾,滴加完毕后,加热升温回流反应0.5h,即得格氏试剂的乙醚溶液。搅拌下将上述格氏试剂的乙醚溶液滴加到含0.1mol羰基化合物和等体积乙醚组成的溶液中,滴加速度仍以维持反应液稳定沸腾为宜,滴加完毕后加热回流搅拌反应1h。反应混合物冰浴冷却,搅拌下滴加到冰浴冷却的50ml 20%的硫酸溶液中分解产物,分解完毕后分出乙醚层,水层用乙醚提取三次,合并醚层,依次用20ml饱和亚硫酸氢钠水溶液、20ml 5%Na2CO3水溶液洗涤,再用水洗涤数次,有机层用无水MgCl2干燥、蒸除溶剂、余物分馏或重结晶即得产物。注意事项:格氏反应所用的试剂、溶剂和仪器都必须干燥!3、 简要说明药物合成路线的判断标准答:1、路线是否简化;2、产率是否足够高;3、路线是否可行;4、后处理是否简单;5、使用试剂是否安全低毒;6、是否适合工业化生产4、 简要说明导向基的作用和导向基应用的注意事项答:导向基的作用可以是活化,也可以是钝化或者将特定部位封闭起来,但总的目的是将一个基团引进到特定的位置上。向基不属于目标分子所必须的,导向基的引入只是为了一个特定的目的去“借”,用完后应该“还”。应该易“借”易“还”。不能将借的东西不还,要有借有还。三、写出下列药物的合成方法(50分)1、抗心律不齐的劳卡尼(lorcainide)的合成,2、用于水肿及高血压治疗的氢氯噻嗪 3、拉贝洛尔(labetolol)4、非甾体抗炎药噁丙嗪(oxaprozin)5、硝苯地平Nifedipine)注意:1、 结业考试包括平时分数(16%)、本试题(34%)和一篇综述(50%)。2、 试卷和综述做完后,上传到 jiangfcmails.tjmu.edu.cn或者834665202qq.com ,不需要纸质版的。3、 上交时间最迟5月20号。
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