1HBV 感染与肝癌关系的 Meta 分析作者：叶小华 郜艳晖 张敏 徐英【摘要 】 目的： 探讨我国人群 HBV 感染与肝癌的关联程度，为预防决策提供依据。方法： 采用 Meta 分析法，对根据纳入标准和排除标准筛选出的 24 篇关于 HBV 感染与原发性肝癌关系的病例对照研究资料进行定量综合分析，比较固定效应模型和随机效应模型合并 OR 值的差异，比较剔除质量较差文献前后结论的差异，以评价 Meta 分析结果的稳定性。发表偏移的识别主要有漏斗图分析、线性回归法和失安全系数。结果： 异质性检验2=29.59，P=0.16 ，采用固定效应模型进行 Meta 分析，合并OR=11.81，95%CI 为 10.3313.50。结论： HBV 感染与肝癌呈高度相关，我国居民应加强乙肝疫苗的免疫接种。 【关键词】 乙型肝炎病毒； 肝癌； Meta 分析我国是原发性肝癌（以下简称肝癌）的高发地区，特别是江苏的启东、海门，上海的崇明、南汇，浙江的舟山、岱山，福建的厦门、同安，广东的中山、顺德，广西的扶绥、隆安等高发地区，肝癌死亡率大于 30/10 万。目前研究较多的肝癌主要危险因素有：2乙型肝炎病毒(HBV)、黄曲霉毒素、饮水、酒精、肝硬化、血吸虫病以及遗传因素等等。肝癌死亡率高，病因复杂，引起了众多学者对肝癌病因的关注，并相应进行了大量的研究。由于研究的人群、年龄、地域、观察终点、观察方法等的不同，导致 HBV 感染与肝癌关系的流行病学研究结果多不一致。为此本研究在文献检索的基础上，采用 Meta 分析的方法对我国近 10 多年来有关 HBV 感染与肝癌关系的流行病学资料进行综合定量分析，以探讨目前我国人群中HBV 感染状态与肝癌发生的关系，为制定预防策略提供理论依据。1 材料与方法1.1 资料来源通过计算机检索中国医学文献数据库和文献追溯的方法，收集国内 1993 年 1 月2007 年 7 月间公开发表的关于 HBV 感染与肝癌关系的文献。本研究不包括尚未公开发表的文献。中文检索词包括：“原发性肝癌” 、 “乙型” 、 “病毒性肝炎” 、 “危险因素” 、“病例对照研究” 。1.2 文献纳入标准1993 年 1 月 2007 年 7 月间国内外公开发表的文献；研3究对象是中国人群；研究设计是病例对照研究；研究内容是 HBV 感染与原发性肝癌的关系，其中“HBV 感染 ”定义为血清标志物HBsAg、HBeAg、AntiHBe 、AntiHBc 和 HBV DNA 中任一项阳性；文献的原始资料提供 OR 值及 95%CI，或所提供的数据可转化为 OR 值及 95% CI。1.3 文献排除标准对文献进行质量评价，排除重复报告的文献；报告信息太少以至无法利用的研究；未提供病例及对照来源；病例诊断标准不明确；无对照组；资料分析方法有误或不提供；未提供 OR 值及 95 %CI 或可以转化为 OR 值及 95 %CI 的数据；队列研究的文献；综述文献等。1.4 资料分析按照 Meta 分析的要求整理数据，建立数据库，并核校数据。应用 Review manager4.2 软件对 HBV 感染与肝癌的关系进行分析，以比值比（odd radio，OR）为效应指标，计算合并 OR 及 95可信区间。对研究文献所得的 OR 值进行异质性检验，若检验结果不拒绝零假设，可以采用固定效应模型（MantelHaenszel 法） ；若拒绝零假设，应采用随机效应模型（DerSimonian and Laird 法） 。4资料的敏感性分析1主要是：比较选择不同统计模型时，效应合并值的差异；比较剔除样本含量较少的文献前后，结论的差异。发表偏倚的识别：漏斗图（funnel plots）分析、线性回归法和失安全系数（failsafe number）法。2 结果2.1 研究资料的基本特征本研究共检索到中文文献 69 篇，对文献进行质量评价，根据文献的纳人和排除标准，最后筛选出 24 篇 HBV 感染与肝癌关系的研究进行 Meta 分析。文献情况见表 1。2.2 Meta 分析结果24 篇文献经异质性检验，2=29.59，P=0.16，提示采用固定效应模型进行 Meta 分析，合并 OR 为 11.81（95CI 为10.3313.50） 。总体效应检验，Z=36.14，P0.00001，具有统计学意义，结果见图 1。表 1 HBV 感染与肝癌关系的文献 （略）5图 1 HBV 感染与肝癌关系的 Meta 分析（略）2.3 敏感性分析比较固定效应模型和随机效应模型的 Meta 分析结果：随机效应模型估计出合并 OR 值为 11.90（95%CI 为 10.2113.88） ，与固定效应模型结果基本一致；比较剔除样本含量较少的文献前后 Meta 分析结果：本次研究的资料中有 3 篇文献8,23,24 样本量较少，其病例/对照数分别为 50/50、52/52、90/40 ，对这些研究剔除后进行 meta 分析，合并 OR 为 11.64（95%CI 为10.1513.34 )和剔除前结果相近。2.4 发表偏倚的识别如图 2 所示，漏斗图基本对称，大部分资料对应的点位于 95%可信区间内；线性回归法结果表明 t=1.32，P=0.200.05，因而不拒绝截距 a=0 的假设，表明漏斗图是对称的；失安全数为14075，远远大于 5k10130，即需至少 14075 篇阴性结果文献才能推翻 HBV 感染与肝癌相关的结论，表明本研究可忽视发表偏倚的影响。图 2 HBV 感染与肝癌关系的漏斗图3 讨论6罗瑞红等25开展的中国人群 HBV 感染与原发性肝癌关系病例对照研究的 Meta 分析，合并 OR 为 11.34（95CI 为8.7214.75） 。本次研究严格按照纳入标准和排除标准筛选文献，剔除质量较差的文献，运用 Meta 分析方法估计合并 OR 为11.81（95CI 为 10.3313.50） ，与罗瑞红的研究结果非常相近。但是本次研究中 OR 值的可信区间更窄，本次研究的估计结果更为可信。国外学者将流行病学中的危险性根据 RR 值分为高(10) 、中(29) 和低(2)3 种情况，但是当 RR0.05，表明漏斗图是对称的；失安全数为14075，远远大于 5k10130，表明需至少 14075 篇阴性结果文献才能推翻 HBV 感染与肝癌相关的结论。以上 3 种方法均提示本研究的发表偏倚已得到很好地控制。肝癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为在不同地区、不同人群有不同的病因模式，有不同的主导因素。对肝癌的病因探讨、阐明分布规律并对肝癌高发区的高危险因素采取预防对策，如防治肝炎、消除霉变食物、改善饮水条件、改良咸菜和烹调的制作方法等，均起到积极的效果。针对 HBV 感染这个肝癌的重要危险因素采取以下预防对策：新生儿免疫：婴儿出生后应尽早（24h内）进行免疫。因婴儿出生时或出生后不久注射乙型肝炎疫苗，对阻止肝癌的发生可能有长期的预防作用，同时也减少病原携带者，并在接种观察期间要进行血清学检测。成人免疫：虽然大多数HBsAg 携带者是早年感染的结果，成人发生携带状态者较少，但也8不容忽视。因此，选择肝癌高发年龄，HBV 标志阴性但暴露在感染中的成人，开展一定规模的疫苗接种，对预防肝癌的发生也有很重要意义。【参考文献】1 方积乾, 孙振球 .卫生统计学.第 5 版.北京:人民卫生出版社,2003,401410.2 叶本法 ,沈靖,徐堆, 等. HBV、HCV 感染与 HCC 发生关系的病因学研究.中华流行病学杂志,1994,15(3):131134.3 李迥,资晓林,俞顺章,等. 广西扶绥县原发性肝癌病例对照研究. 中国公共卫生学报,1996,15（3）：139141.4 丁保国，樊冬梅, 王飞霞,等. 乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染与肝癌的病例对照研究. 中国预防医学杂,2004,5(2): 122124.5 杨茜萍, 李旭东. 原发性肝癌与乙型肝炎病毒感染的关系 . 右江医学报,1993,21(1):11 13.6 刘茶珍 ,江峰 ,边建超, 等. 三型肝炎病毒感染与肝癌关系的病例对照研究. 中国公共卫生,1999,15（5）：402403.97 俞顺章,资晓林,陈刚,等. 我国四个地区肝炎病毒感染与肝癌的病例对照研究. 中华流行病学杂志,1997,18（4）：214216.8 郑华,王定国,吴增树. HBV、HCV 与肝细胞癌发生相关的研究. 中国公共卫生,1996,12(11):493495.9 陈务卿,吴健林, 陈茂伟,等. HBV、HCV 、HBV 和 HCV 重叠感染与 HCC 发生关系的研究 . 广西医科大学学报,2006, 3(4):530 532.10 王金桃,赵宏光,赵淑芳,等. 山西省原发性肝癌丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒感染状况分析. 中华流行病学杂志,1999,20（4）:215 217.11 毛季琨,李宏燕,周毅. 乙肝病毒感染与原发性肝癌关系的血清学调查. 实用预防医学,2002,9(6):608610.12 张博恒, 杨秉辉,沈月芳. 乙型肝炎病毒感染状态与肝细胞癌的关系. 中华传染病杂志,1997,15(2):106 107.13 林金容, 郑琼珍,周兰, 等. 乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌及 AFP 的关系探讨(附 140 例分析). 胃肠病学和肝病学杂志,1999, 108(l):7172.14 郭蕊, 陈冬峨,严亚琼, 等. 乙型肝炎病毒感染与肝细胞癌病例对照研究. 中国病毒学,2004,19(5):520522.15 王珊珊, 姜普林,庞红霞, 等. 广州市原发性肝癌的病因流行病学调查. 中华流行病学杂志,1997,18（1）：3336.16 李旭红, 赖江琼, 李奕鑫, 等. 原发性肝癌与 HBV 感染的关系探讨. 福建医药杂志,2004,26(5): 3536.17 阮秀花,张效本,任丽君,等. 乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌发生的关系.实用肝脏病杂志,2004,7(1):3032.18 曾运红,陈卫红. 青年人原发性肝癌致病因素配对病例对照研究. 广东医学院学报,2000,18(4):341 342.19 赵红,李小龙 ,樊霞, 等.陕北原发性肝癌与 HBV 感染关系的研究. 肿瘤防治研究,2002,29(2):147 149.20 苏明华,吴继周, 罗光汉, 等. 广西肝癌低发区 HBV、HCV感染与肝细胞癌关系的对照研究.临床荟萃,2002,17(4): 209210.1121 周敏玲,谢大樟. 原发性肝癌流行病学 10 年研究进展. 赣南医学院学报,1999,19(4)