1为什么要对人类作图关键词：人类基因组计划；基因检查；药物基因组学；基因治疗 摘要：人类基因组计划(HGP) 经过 10 年的实施，已取得巨大成果。该计划将显著改变医疗科学，同时也潜伏着新的危险。随着HGP 的发展，人类社会在基因检查、药物基因组研究及基因治疗等三大应用领域有着美好的发展前景，同时也面临着新的困境。在将HGP 成果应用于人类社会时，我们必须及时考虑和解决所涉及的伦理、道德和社会等问题，从而使 HGP 成果更好地为人类社会服务。 WhyMapaHuman ImpactofHumanGenomeProjectonHumanSociety&10thAnniversaryCelebrationofHGP Abstract：TheHumanGenomeProject(HGP)hasmadegreatprogressintenyears.HGPisproducingainformationthatwillilluminatesecretoflife.Theeffortcouldrevolutionizemedicalscience.Butnewdangersarearriving,too.Confrontedwithth2edilemmasposedbynewtechnologyrelatedtogenetests,pharmacogenomicsandgenetherapy,humanneedtomakeeffortstostudyandresolveethical,legalandsocialquandaries.HGPwilldemandmoreguidancewhentechnicalgainsareappliedintohumansociety. KeyWords：HGP;genetest;pharmacogenomics;genetheraphy 人类基因组计划(HumanGenomeProject,HGP)自 1990 年正式启动，至今已走过了 10 个春秋。这项跨世纪工程刚刚走过了它的第一个里程碑：第 22 号人类染色体被全部破译 !1999 年 12 月2 日出版的Nature杂志上发表了该染色体的完整基因序列1 。这是迄今为止被完全破译的第一条人类染色体。虽然其基因图谱中含有一些小的空白点，但它仍然是一项了不起的成就。这项成果的取得足以使科学家们保持兴奋的目光看到完整的人类基因组序列将在今年初步确定，这个完整的基因图谱将含有关于人体每个基因及这些基因的蛋白产物的全部信息。届时， Nature杂志若要发表完整基因图谱，大约需要 59 万页的篇幅。今天， HGP 已提供了数万个基因供研究。任何对目前基因数据进行认真思考的人，都会感到束手无策；即便是遗传学家，面对包容在 DNA 中浩如烟海的遗传信息甚至也会觉得无所适从。 基于同样的原因，即使是在 HGP 取得巨大成果的今天，仍3然不妨碍我们发出基因作图为哪般的疑问和感慨。的确，究竟为什么要对人类作图?将大量的资源用于得到一本浩瀚的 90%以上为意义不明确的非编码序列的“天书”是否值得?对于人类社会而言，科学家说基因图谱将能告诉每个人，你从哪里来?你为什么是你? 而与人们的利害直接相关的是，我们到底在寻找什么?这种寻找对于我们的生活意义何在? 很显然，就 DNA 序列信息本身讲，它几乎不能给我们提供特定基因功能的确定信息，更不能回答上述问题。早期的人类基因组计划倡导者把该计划描绘为医学万能药。这种夸张对吸引人们的注意力以及获得项目资助是重要的2 。但是现在我们必须面对现实。基因包含的巨大信息确实有改革医学的潜力，但获得基因信息的同时也就打开了包含各种伦理问题在内的潘多拉魔盒，这意味着遗传信息的实现从来都不是一帆风顺的。我们需要培养新一代的科学家，用完全不同的角度去充分开发已得到的信息资源，从而阐释生命的奥秘。 1人类基因检查的困惑 当越来越多的人类遗传基因被阐明了的时候，想要知道它对人意味着什么的压力也增加了。直接的问题是，这个婴儿患有遗传性疾病吗?那位少年带有致病基因吗?一个成年人带有与糖尿病或者其它疾病有关的 DNA 吗?10 年前，HGP 的始动因素就是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题。6000 多种单基因遗传病和多种大面积危害人群健康的多基因疾病的致病基因和相关基因，4代表了所有人类基因中结构和功能完整性至关重要的那一部分。因此，疾病基因的克隆在 HGP 各种竞争中居于核心的位置，也是HGP 启动 10 年来在社会上显示度最大的成就3 。而人们更关心的是医生该怎样才能从他的 DNA 中检查出其罹患癌症、心脏病及老年痴呆症的可能性，以便消除它们的致命影响? 基因检查正尝试对更多的这样的问题提供答案。毫无疑问，基因检查将是与人类社会密切相关的医疗诊断中获得最为迅速发展的重要领域之一。事实上，目前全世界每年都有数十万胎儿接受像羊水检查和绒毛膜抽样检查这样一类的技术检查。人工流产已经作为一种事实的方法来避免出生有可能带有遗传疾病的婴儿。同时这类检查并非只适用于未出生的胎儿，因为其中有许多方法也可以用来比较正确地检查儿童和成人疾病。显然，在今后数年里，随着人类 23 对染色体的完全解密，基因检查的次数将成倍地增长。 同样正确的是，科学家对人类染色体了解得越多，他们越加意识到疾病的遗传学比预期的要复杂得多，即使是那些所谓一目了然的疾病(单基因病 )其易变性也超过了人们的想象。人类所有疾病中只有少数是由于单基因的缺损引起的。大多数比较复杂的疾病涉及许多只对人的易感性起推动作用的基因。这些疾病是由非单一基因的功能缺陷引起的。在任何相关基因上的 DNA 变异都可能导致一种疾病的表现型。一些基因的变异甚至只是对另一个基因的致病等位基因的补偿。更为重要的是：疾病的发生常常是基因的多种功能和这些功能的相互作用造成的；而人类生活的极其多样的环境，5如我们吃的食物、呼吸的空气，我们接触的化学物质以及我们得到的医疗照顾等也同样影响基因的表达。 因此，在医学遗传学家尝试运用基因检查来预测病人的健康状况的努力中，一个不可忽视的现象是，在某些情况下，这些预测是极为准确的；但另一些情况下，测出的 DNA 变异与疾病的可能性之间并无密切联系。那么，我们应该如何正确对待基因检查所取得的信息?我们既可以利用这些信息来评估疾病发生的可能性，从而通过积极的饮食或行为改变来减少对某些普遍而复杂的疾病(如癌症、高血压)有遗传倾向的人们的患病危险。另一方面，这些信息也将可能导致人们的医疗保险增加，就业困难、爱情婚姻家庭发生问题等。作为遗传学研究的结果影响社会、经济生活的典型事例，目前在一些国家，如英国、美国已通过立法规定，个人的 DNA 检查数据不能作为保险和就业的依据2 。 虽然基因检查的迅速发展已经提出了许多不容易解决的伦理上、法律上、社会学上以及科学上的许多难题，但就像其它数百万健康的儿童和成人所证明的，基因检查能够无法估量地改善个人、乃至整个家庭的生命质量。对基因检查将能带来的好处无动于衷是一种不道德的怯懦的行为，但是为了明智地使用这种技术，需要制定深谋远虑的社会和法律的政策。对遗传变异的关注及其它人类基因组序列的应用，我们必须提前预测、考虑和解决此类伦理学、法律和社会问题。 2药物基因组学的承诺 6DNA 信息除了给疾病诊断带来的改善外，另一个很可能从HGP 中较早获益的是改进在现有疾病治疗方法中进行药物选择的方法。尽管都知道个体对药物的代谢存在差异，现代医学实践采取的仍是以某一标准体重作为给药剂量的依据。而且许多疾病不仅是通过治疗进行诊断，更为不幸的是，往往在找到正确的药物之前，你可能已经花了 46 个星期去试验了其他 4 种不同的药，忍受了难耐的治疗过程和药物副作用。 不久的将来，理想的场景是当你在医院看病时，在医生给你开出处方前要做一件事，即从你头上拔下一根头发，做个 DNA 检测来看看什么药对你最恰当，从而不久你就能用上适合其本人基因组成的药品。这就是 HGP 的分支之一药物基因组学的承诺4 。这门新兴的科学，旨在从基因水平准确地阐述某些药物为什么有些人可获得理想效果，而另一些人则否。 人体疾病都是起因于细胞内正常代谢途径发生改变，代谢途径是有基因决定的。因此，不论是器质性病变还是功能性疾病无不与基因密切相关。从这个意义上说，药物设计应该建立在基因组信息的基础之上。科学家希望运用基因组信息来指导设计针对个人的药物预防计划并研制切合特殊患者基因构造的药品，从而避免毒害副作用产生。此外，DNA 信息将帮助科学家们改变传统的从动物到临床的药物试验模式，从而可以大大减少药物试验的花费。由于临床用药的疗效与个体的遗传因素相关，对于在特定人群中具有卓越疗效的药物，涉及药物反应的用以鉴定基因差别的 DNA 序列分析，7将有助于确定药物对小部分人群是否好。在这种情况下，药物使用前先进行 DNA 诊断将是可行的。诱人的一点是，由于改进的临床实验，将使更多、更有效、更便宜的药物出现2 。美国人类基因组研究所所长 FrancisS.Colin 预言道：药物基因组学将是下一代医学革命的一部分；用药个体化是其中的一项目标；很快，医生们将常规给病人做基因检测，以确保开给病人的药品实际上对该病人是最恰当的5 。相对于基因治疗，药物基因组学的承诺可能更为实际或将实现的更早一些。 3基因治疗的前景 HGP 之所以展开，是因为它似乎能够带来最大的希望，使人类最终不仅能治愈长期已知的遗传性疾病，而且能够治愈与基因有着更为神秘联系的其他疾病(包括癌症) 。或许以后人类再不必担忧罹患癌症、AIDS 和心脏病之类的致命疾病，因为它们都可以轻而易举地扎上几针就可以预防和终身受益了。基因治疗的最终目的就是实现这些带有科学与科幻色彩的奇迹，从而被喻为医学史上的第四次革命。近年来，基因疗法涉足范围已超出遗传性失常疾病并进入后天获得性疾病中。实际上如今 80%的临床测试都集中在癌症和AIDS 上，致使基因疗法应用潜力远远超过相对较少的遗传性疾病6 。随着 HGP 继续查明更多基因及其功能，基因疗法涉足疾病的种类将不断增加。 当前的问题是：人类将面临体细胞基因治疗和胚系细胞基因治疗的选择2 。体细胞基因治疗将基因像药物一样的使用，其目8的是将基因定向导入致病细胞以便替代或代偿这种致病缺陷。初步临床研究表明这种治疗方法是有前途的。这种基因治疗效用的发挥、副作用以及花费的多少，是决定是否使用基因或基因产物的主要因素，这不牵涉道德和法律问题。现代医学遗传学的倾向是人们已不满足只在体细胞上对致病基因的修修补补，科学家认为在生殖细胞水平采用胚系遗传工程(germ-lineenginerring)进行基因治疗，将诞生完美无缺的人类7 。与体细胞基因治疗情况完全不同，胚系细胞基因治疗的目的是以遗传的形式改变个体的全身的每个细胞。这种对生殖细胞的遗传修饰将会改变受术者及其子孙后代的 DNA。在技术上，我们已经能够拥有转基因动物，至于转基因植物或食品早已成为我们生活的一部分。而胚系遗传工程产生的转基因人，在不久的将来或许比所谓的克隆人更易实现，也是更具意义的实践。因此许多科学家对应用于人类的胚系细胞基因治疗跃跃欲试。然而在转基因小鼠中，我们能够随意增加或者破坏几乎任何一个基因，而且可以不考虑使用限制。相反，尝试在人类应用则应该慎重。鉴于生殖细胞疗法会永远改变人的基因库，它是否应该受到鼓励或宽恕必须取决于生命的质量和道德因素2 。 讨论基因疗法的前景和问题，如果不涉及伦理上的影响，那是不完整的。尤其是当我们开始改变生殖细胞时，这个状况将会变得更危险。遗传成分方面的错误可能给后代带来许多问题。不久，人类或许将面临更困难的决定，我们已经具有了改变我们人类基因结构的能力，我们将能设计我们的子孙后代。另一方面，遗传学知9识告诉我们，遗传变异对物种是一种有意义的资源。在物种水平上的进化发生是保