非甾体抗炎药 NSAIDs non steroidal anti inflammatory drugs 1 第一节 概 述 2 定义 n结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素 类的具有抗炎 解热和镇痛作用药物 3 炎症介质 1 细胞释放的炎症介质 1 血管活性胺 vascular amines 组胺 5 羟色胺 2 花生四烯酸代谢产物 前列腺素 prostaglandin PGs 白三烯 leukotrienes LTs 4 细胞膜磷脂 花生四烯酸 AA 白三烯类 LTs LTB4 LTC4 LTD4 PGG2 PGE2 血栓素A2 TXA2 前列环素 PGI2 脂氧酶环氧酶 前列腺素合成酶 血小板中血管内皮 炎症 发热 疼痛 保护胃粘膜 收缩 支气管 前列腺素类 PGs 磷脂酶A2 PGF2 PGD2 致痉原 PAF 血小板活化因子 5 3 白细胞产物 活性氧代谢产物 自由基 羟自由基 中性粒细胞溶酶体成分 中性粒细胞蛋白酶等 4 细胞因子 TNF IL 1 IL 6 6 5 血小板活化因子 platelet activating factor PAF 6 神经肽 neuropeptides P substance P 物质等 7 一氧化氮 NO NOS 结构型 诱导型 7 2 体液产生的炎症介质 1 补体系统 C3a C5a 过敏毒素 2 激肽系统 缓激肽 bradykinin 3 凝血系统和纤维蛋白溶解系统 n凝血酶 促进白细胞黏附 成纤维细胞增殖 n纤维蛋白多肽 血管通透性 白细胞趋化 8 主要炎症介质的作用 功能 主要炎症介质种类 血管扩张 组胺 缓激肽 PGI2 PGE2 PGD2 PGF2 NO 血管通透 组胺 缓激肽 C3a C5a LTC4 LTD4 LTE4 性增加 PAF 活性氧代谢产物 P物质 趋化作用 LTB4 C5a 细菌产物 IL 8 TNF 中性粒细胞阳离子蛋白 发热 IL 1 IL 6 TNF PG 疼痛 PGE2 缓激肽 组织损伤 氧代谢产物 溶酶体酶 NO 9 药物主要类别 n磷脂酶A2抑制剂 n环氧酶抑制剂 n白三烯 LT 抑制剂和受体拮抗剂 n血小板活化因子 PAF 受体拮抗剂 及合成酶抑制剂 n其他 10 环氧酶 cyclooxygenase nCOX1 结构型 生理性生理性 产物 PGE2 PGI2 功能 调节外周血管阻力 维持肾血流量 保护胃粘膜 调节血小板聚集等 nCOX2 诱导型 病理性病理性 细胞接触内毒素 脂多糖 致炎因子或细胞因子后产生 产物 致炎性PGE2 PGI2 功能 致炎 致痛 11 药物抑酶作用 药物抑酶作用 ICIC50 50表示 表示 n对COX 1抑制作用越强 消化道 肾等 不良反应越大 n对COX 2抑制作用越强 抗炎 镇痛 效果越明显 对对COX 1COX 1和和COX 2COX 2的选择性 的选择性 COX 1 COX 2 COX 1 COX 2 比值表示 比值表示 n比值大 不良反应大 12 第二节 环氧酶抑制剂 前列腺素合成酶抑制药 Prostaglandin synthetase inhibitors PSI 13 常用药物 常用药物 n对COX 1抑制作用较强 吲哚美辛 阿司匹林 吡罗昔康等 n对COX 2 有选择性抑制作用 布洛芬 双氯芬酸 萘丁美酮 美洛昔康 塞来考昔 罗非考昔 伐地考昔 帕瑞考昔 14 共同作用 1 解热作用 体温调 节中枢 产热 散热 PG 中枢 内热原 病原体 毒素 其他 体温 相对 恒定 发热 解热镇 痛药 体温 恢复 15 F 发热体温降至正常 F 对正常体温无影响 用药注意 用药注意 F 诊断清楚 特点 特点 16 2 镇痛作用 组织损伤 炎症 致痛物质 PG 缓激肽 痛觉感受器 痛觉 释放 解热镇痛药 抑制COX 局部PG 增敏缓激肽作用 17 不排除有中枢性作用 n理由 1 PG可易化伤害性系统的突触冲动传导 2 电刺激脑及脊髓神经可引起PG的释放 3 实验 在脊髓应用解热镇痛药 可减弱外周应 用甲醛溶液引起的疼痛反应强度 与抑制环氧化酶的活性成正相关 18 F 中等程度镇痛 F 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效 F 对慢性钝痛疗效好 F 无欣快感和成瘾性 特点 特点 19 3 抗炎和抗风湿作用 n 抑制炎症时PG的合成 缓解炎症 n控制风湿性和类风湿性关节炎的症状 n不能根治 n其他机制 抑制细胞黏附及其功能等 20 阿阿 司司 匹匹 林林 aspirinaspirin 1 解热镇痛 2 抗炎抗风湿 急性风湿热 类风湿性关节炎 首选 控制症状 鉴别诊断 3 抗血栓形成 小剂量 抑制TXA2 生成 抑制血小板聚集 用于防止血栓形成 心绞痛 心梗 脑血栓 大剂量 抑制PGI2合成 不利 一 药理作用及应用 21 二 不良反应 1 胃肠道反应 最常见 直接刺激胃粘膜 高浓度刺激CTZ 恶心 呕吐 胃出血等 长期 抑制PG合成 胃粘膜屏障受损 溃疡 溃疡患者禁用 l 饭后服药 嚼碎 同服抗酸剂 肠溶片 22 n延长出血时间 n大剂量 抑制凝血酶原形成 Vit K预防 n严重肝损伤 低凝血酶原血症 Vit K缺 乏等禁用 n手术前一周应停用 2 凝血障碍 23 3 水杨酸反应 n中毒表现 头晕 耳鸣 视力障碍 n碱化尿液 4 过敏反应 n荨麻疹 血管神经性水肿 n阿司匹林哮喘 n哮喘患者禁用 5 肝损害 大剂量 Rey s综合征 24 三 药物相互作用 n 香豆素类 如 华法林 增强抗凝 n 肾上腺皮质激素 诱发溃疡 25 一 一 药理作用及应用药理作用及应用 n 解热镇痛作用缓和 持久 n强度似阿司匹林 n中枢作用强 外周作用弱 n治疗量基本无抗炎作用 n用于一般的解热镇痛 不宜使用阿司匹林者 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚 paracetamolparacetamol扑热息痛 扑热息痛 26 二 体内过程及不良反应 代谢 非那西丁 对乙酰胺基酚 对乙酰胺基酚 毒性产物 极少部分 无毒代谢物 大部分 肝损害肝损害 过量时 毒性物 高铁血红 蛋白血症 27 n 最强的PG合成酶抑制剂之一 n 抗炎 解热 镇痛作用强 n 不良反应多 n 仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者 n 对癌性及其他不易控制的发热常有效 一 药理作用与应用 吲哚美辛 吲哚美辛 indomethacin indomethacin 消炎痛 消炎痛 28 1 胃肠反应 2 中枢神经系统 发生率最高 眩晕 精神失常等 3 造血系统 再障 粒细胞减少等 4 过敏反应 二 不良反应 29 一 药理作用及应用 F抗炎作用突出 F治疗风湿性及类风湿性关节炎 骨关节炎 强直性关节炎 急性肌腱炎 滑液囊炎 F也可用于一般性解热镇痛 布洛芬 ibuprofen 30 胃肠反应较轻 易耐受胃肠反应较轻 易耐受 少见 过敏 血小板减少 头晕 视力障碍 二 不良反应 31 美洛昔康 meloxicam F 选择性COX 2抑制剂 F 血浆t1 2长 血浆蛋白结合率99 F 用药剂量小 每日服用一次 F 治疗风湿性及类风湿性关节炎等 F 抑制凝血功能 胃肠道损伤均低 F 剂量过大 或长期服用 消化道损害 选择性环氧酶选择性环氧酶 2 2抑制剂抑制剂 32 PSI类的不良反应 n胃肠道反应 所有本类药物都有 程度不同 n肾毒性 高血压 氮质血症伴少尿而发展为肾衰 低钠血症 高血钾 乳头坏死 肾病综合征 因PG PGA2 PGE2 PGF2 是维持肾功能 所必需的 33 PSI诱导脂氧化酶代谢产物蓄积 LTC4 LTD4 LTE4 n强大的支气管收缩及致炎作用等 n称为 镇痛药不能耐受 analgeticaintolerance 或假性过敏反应 pseudo allergic reaction n与阿司匹林的过敏反应不同 n临床表现与IgE介导的 性变态反应类似 荨麻疹 昆克水肿 Quincke s edema 鼻炎 支气管哮喘 心血管反应 降压 休克 34 PSIs 引起的药物相互作用 n减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用 n受影响的药物 呋塞米 噻嗪类利尿药 受体阻断剂 哌唑嗪 卡托普利 n对高血压病及伴有水肿的疾病 心衰 肝硬化 肾病 同时合用两类药物时必须严密观察药物的 效应 35 对NSAID的其他认识 36 一 对COX的新认识 n两种COX在生理及病理上差别不大 活性交错重叠 nCOX 2在大多数组织器官为诱导表达 但在培养的肺上 皮细胞 表皮细胞和胶质细胞为结构表达 n结肠炎上皮细胞COX 2表达增加 n敲除COX 2基因鼠 肾发育不良 肾功能不良 n大剂量选择性COX 2抑制剂引起患者尿少 明显水肿 37 二 COX 3假说 产生 n在慢性炎症中 选择性COX 2抑制剂会延 缓愈合 nCOX 2可能有炎症保护作用 n与传统认识矛盾 n可能存在COX 3 n是COX 2的异构体 38 实验证据 n炎症早期 选择性COX 2抑制剂表现出抗炎活性 与COX 2蛋白表达时间一致 n6小时后 抗炎作用消失 但仍有COX 2蛋白大量 表达 n 此时给与aa不产生PGE2 而产生抗炎物质 PGD2和PGF2 n假定为COX 3 n也有认为是COX 1的异构体 COX 1b 39 可能的意义 n慢性炎症性疾病治疗中 当患者炎症自然 转向缓解期时 停用COX 2抑制剂 可延 长正常缓解期 有利于疾病转归 40 三 对NSAID的新认识 1 防治肿瘤 对结肠癌 肝癌 胃癌 肺癌 食管癌 胰腺癌 肾癌 膀胱癌等 的发生 发展和转移产生有益影响 n机制 引起肿瘤细胞内细胞色素C释放 激活caspase 3 和 caspase 9 DNA断裂 诱导细胞凋亡等 41 2 阿斯匹林的其他作用 小剂量阿斯匹林 n增强免疫 n防治艾滋病 n延缓角膜组织老化 n治疗角膜炎 白内障 葡萄膜炎 巩膜炎 42 第四节 其他类 一 白三烯抑制剂和受体拮抗剂一 白三烯抑制剂和受体拮抗剂 43 一 酶抑制剂 n5 LOX 选择性抑制剂 齐留通 zileuton AA861 铁配体 ZD2138 非氧化还原型 MK 886 5 LOX活化蛋白抑制剂 44 谷胱甘肽转移酶抑制剂 n谷胱甘肽转移酶是LT代谢过程中生成LTC4 的酶 nLTC4减少 LTD4 LTE4也减少 nU60527可选择性抑制 n有望用于防治哮喘等速发型过敏反应 45 5 LOX COX抑制剂 n替泊沙林 tepoxalin n意义 COX抑制剂产生的胃肠道副作用可能与 5 LOX代谢途径增加 LTs生成增加有关 同时抑制两种酶可使副作用大大减轻 46 受体拮抗剂 nCysLT1受体 存在部位 正常人肺平滑肌细胞 组织巨噬细胞 功能 介导LTD4 LTE4的反应 47 此课件下载可自行编辑修改 供参考 感谢您的支持 我们努力做得更好