项目名称：基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究首席科学家：段金廒 南京中医药大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：国家中医药管理局 江苏省科技厅二、预期目标（一）总体目标依据中医药配伍理论，以“十八反”为研究对象，围绕科学假说，创建基于药物相互作用的客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式、方法和技术体系；回答反与不反、为什么反、怎么反的关键科学问题；阐明临床应用反药配伍与妨害治疗的效应机制及其理论基础；揭示含有反药配伍组合的代表性方剂的宜忌条件和配伍关系；集成古今文献与实验研究成果，丰富和发展中药配伍禁忌理论体系。最终目标是通过中药“十八反”配伍关系及其科学实质的系统研究，形成一个有结论性的、能够指导临床实践的、具有理论性的研究成果。为我国中药配伍禁忌和药物安全性研究提供示范，为临床安全用药提供指导，为制定我国中医临床用药配伍禁忌指南和安全用药指导原则奠定基础，丰富和发展中医药配伍理论，服务于经济社会发展和人口健康需求做出应有的贡献。（二）五年预期目标1、完成中药“十八反”乌头组、甘草组、藜芦组的系统毒性评价研究，明确回答各反药组合反与不反的问题；2、完成乌头组、甘草组、藜芦组的各反药配伍组合致毒/增毒物质基础及机理研究，明确其配伍致毒/增毒的化学实质及生物学基础；3、完成乌头组、甘草组、藜芦组的各反药配伍致毒/增毒的多组分毒代动力学及其体内过程研究，阐明反药配伍的相互作用规律； 4、确定中药“十八反”乌头组、甘草组、藜芦组各反药配伍组合的人体等效性毒效剂量范围； 5、创建基于药物相互作用的客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式、方法和技术体系；6、阐明中医临床常用代表性反药组合及其同方配伍妨害治疗的效应机制与理论基础；7、揭示含反药配伍组合及代表性方剂的宜忌条件和配伍关系；8、完善中药配伍禁忌理论，丰富和发展中药配伍理论体系；9、培养中药配伍禁忌与药物相互作用研究的学术创新团队；培养博士后7-9名，博士研究生20-28名，硕士研究生50-60名，；10、国内外学术核心期刊发表论文110-130篇，其中SCI收录20-30篇；申请国家发明专利3-5项；出版相关专著1-2部。三、研究方案（一）学术思路本项目组认为：中药“十八反”是基于中医临床长期实践的经验总结形成的中药配伍禁忌代表性内核，反药配伍其药性与功效的相反是“十八反”的核心内容，表现出物质的、效应的选择性脏腑归属特征和量-毒-时-效关系。“十八反”是有条件的、动态的配伍禁忌，这是有别于西药禁忌的一个重要特点，即在特定的病理条件、特定的配伍关系和特定的给药方式下，“十八反”中药能有限利用。因此对“十八反”反与不反的客观界定、配伍禁忌的内在规律，以及转化条件成为“十八反”基础研究的关键科学问题，并依此形成本项目的科学假说。项目总体研究思路的特色在于：以海量古今信息数据挖掘为支撑，集成药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，创建客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式。揭示“十八反”配伍毒效表征及其机理；阐明中医临床常用代表性反药组合及其同方配伍妨害治疗的效应机制与理论基础；基于临床从反药组合及其方剂不同层面揭示宜忌条件及配伍关系。从而对科学假说进行验证，揭示其科学内涵，提炼形成创新知识和丰富发展中药配伍禁忌理论。（二）子课题设置思路围绕“十八反”配伍关系研究的关键科学问题，在中医药理论指导下，创建客观适宜的研究模式：从古今中医药信息资源中挖掘 以“十八反”为代表的中药配伍禁忌的配伍关系特点和毒性反应等科学内涵；针对其致毒、增毒特点，集成毒理学、化学、药效学、毒代动力学、生物信息学等多学科方法，揭示“十八反”乌头组、甘草组、藜芦组各反药组合的毒效表征及其机理；从妨害治疗的角度评价“十八反”组合影响药效的特点，从反药配伍组合及方剂配伍角度分析反药配伍应用的宜忌条件及配伍关系。围绕项目总体目标，紧扣拟解决的关键科学问题，设立了环环相扣的6个研究课题，集成各课题组在中药配伍禁忌领域的特色优势开展相关研究。可行性分析1、研究思路可行在中医药理论指导下，以海量古今信息数据挖掘为支撑，以现代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其机理、妨害治疗的减效机制与理论基础，临床宜忌条件及配伍关系，从而对科学假说进行验证。2、技术方法可行本项目集成药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，创建客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式，以揭示“十八反”配伍毒效表征及其机理，阐明其科学内涵。所采用的研究方法和技术具有相关研究积累，其方法和技术可行性强。3、团队合理的知识结构和相关积累是实现项目预期目标的根本保证项目组整合了我国在中药“十八反”相关领域具有深厚积累的学术团队，在相关研究积累中形成了集传统中医与临床中药，化学研究与毒效评价、信息科学与生物技术相结合、知识结构合理是项目高质量完成的根本保证。4、研究团队具有良好的硬软件条件是实现预期目标的有力支撑项目承担单位拥有国家级、省部级重点实验室、重点学科、创新工程中心等，具备良好条件和完备的仪器设施，保障项目的高质量完成。创新点在中医药理论指导下，基于前期研究工作积累，采用多学科交叉技术和手段，开展“十八反”的系统研究，揭示其科学实质，促进中药配伍理论的丰富与发展。1、研究思路创新 （1）以古今信息数据挖掘为支撑，集成药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，创建客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式。（2）通过对“十八反”三组反药组合配伍关系的系统研究，客观界定各反药组合反与不反，明确配伍致毒/增毒的化学实质及生物学基础，阐明反药配伍的相互作用规律，揭示基于“十八反”的中药配伍禁忌科学内涵，提炼形成创新知识和丰富发展中药配伍禁忌理论。2、技术方法创新 （1）建立适宜于中药配伍多属性、多层次关系研究的中药配伍禁忌数据挖掘和知识发现体系；（2）建立集经典毒理学、系统毒理学与快速筛查于一体的客观、适宜、系统的“十八反”毒性评价体系；（3）采用代谢组学及胚胎干细胞技术，早期发现反药配伍的潜在毒性；（4）建立以致毒器官、药物代谢酶为主要靶标的中药配伍禁忌致毒机理研究平台；（5）建立以多组分毒代动力学为特点的网络药理-毒理学和药物相互作用研究方法和技术体系；（6）建立基于复合色谱-人工神经网络相结合的体内外微量效应物质富集与检测技术平台。技术路线互为补充相互验证 基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究安全性评价 1. 单次给药毒性评价 2. 多次给药毒性评价 3. 安全药理评价快速筛查毒性评价 1. 高内涵评价 2. 高通量筛选 3. 模式生物评价 客观界定中药“十八反”反药配伍组合“反”与“不反” 客观评价反药配伍组合致毒/增毒特点及其毒性程度 揭示中药“十八反”配伍致毒/增毒的作用机理 阐明中药“十八反”妨害治疗的效应机制与理论基础 阐释含有“十八反”的代表性方剂宜忌条件与配伍关系物质基础研究1. 毒效物质基础研究 2. 化学物质库的建立妨害治疗基础研究 1. 妨害作用的药效学评价 2. 妨害作用的化学实质研究 3. 妨害作用的生物学基础研究“十八反”反药配伍前后毒效评价回答 “十八反”药对反与不反？ 配伍致毒/增毒/减效程度与特点？量-毒-效关系研究1. 量-毒关系研究 2. 量-效关系研究毒效机制研究1. 体内过程研究 2. 药物相互作用研究反药配伍的宜忌条件研究 1. 临床文献回顾性调查 2. 适宜病证效应评价 3. 宜忌条件与配伍关系揭示课题一 基于 “十八反”的中药配伍禁忌数据挖掘与知识发现研究主要研究内容围绕“十八反”中药配伍禁忌理论基础研究的总体目标，立足于中医药配伍理论和丰富的历史经验，开展基于“十八反”的中药配伍禁忌数据挖掘与知识发现研究，通过“十八反”中药文献数据的收集考证，规范文献信息，建立基于“十八反”配伍禁忌相关数据库；整合多种数据挖掘技术，建立适宜有效的数据挖掘平台，进行“十八反”中药配伍关系的数据挖掘研究，寻求其潜在规律；通过“十八反”同方配伍的方剂分析，探讨配伍禁忌的转化条件和应用特点；建立研究数据汇交管理平台，使各课题之间形成有机整体，并为整合文献和实验信息、形成知识发现体系、丰富中药配伍禁忌理论提供支撑。1、中药“十八反”文献数据的收集考证及数据库建立（1）“配伍禁忌”是指一般情况下不宜相互配合使用的药物，传统中药的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，本经明言：“勿用相恶相反者”。回顾五十年来的相关研究成果和研究经验，为项目研究参考。收集整理与本项目研究相关的古今文献，考证各“十八反”中药的衍化过程，整理归纳历代医家对“十八反”中药的理论阐述、历代相反药项的范围和临床实践经验，现代名家医案、临床报道、医院处方和实验研究文献，分析提取以“十八反”为代表的配伍禁忌相关内容，探讨其来源、范围、现状和有争议的问题。（2）通过规范文献信息，建立基于“十八反”的中药配伍禁忌数据库，主要包含“十八反”中药相关的历史文献、中药和方剂资料、临床案例，以及现代研究获得的物质基础、毒效等生物学信息相关数据。设计特征性关联检索策略，为本项目研究开展提供坚实的数据基础。2、“十八反”中药配伍关系的数据挖掘研究探索改进更适用于方药特征的挖掘方法，建立适宜于中药配伍多属性、多层次关系研究的数据挖掘模型，进行挖掘算法和模型的适应性评价。以“十八反”中药为代表，针对反药配伍特点开展数据挖掘研究，分析药物性味归经、升降沉浮等属性与剂量比例、功效特点、毒性反应的配伍关系；发现“十八反”中药区别于其他中药和药对的特殊属性，为实验研究及临床应用提供数据支持。3、“十八反”同方配伍的特征条件和应用特点 “十八反”中药的临床应用主要表现为在方剂中与其他药物配伍共同发挥功效。通过对方剂组成、功效、主治病证、配伍关系等内容的比较分析，建立相关模型，提取特征性关联关系，分析在不同方剂中的地位和作用，探讨“十八反”具体应用的病证特点，以及针对不同病证，配伍的药物种类、剂量、给药方式，为“十八反”中药能否在临床安全、合理应用提供参考。4、建立项目研究数据汇交管理平台基于项目研究的数据特点，建立融数据存贮、展示、汇交、共享、分析、管理等功能为一体的数据管理平台，形成多维、动态、实时、在线的E-Science项目研究模式，使各课题之间形成有机整体，并为整合文献和实验信息，丰富中药配伍禁忌理论提供支撑。预期目标1、整合古今文献信息和实验结果，创建我国中药配伍禁忌数据库； 2、建立在线的项目研究数据汇交管理平台；3、建立适宜的中药配伍禁忌数据挖据模型，揭示其配伍特征和毒效内在关系；4、通过知识发现和集成，阐释基于“十八反”的中药配伍禁忌理论的科学内涵，丰富发展中药配伍理论；5、培养硕士研究生6-8名、博士研究生2-3名；在国内外期刊发表高质量学术论文15-20篇。承担单位：南京中医药大学负 责 人：范欣生 研究员科研骨干：钱大玮 研究员 尚尔鑫 助理研究员 郭建明 助理研究员经费比例：8 %课题二 “半蒌贝蔹及攻乌”配伍关系与毒效表征的基础研究主要研究内容围绕 “十八反”中药配伍禁忌理论研究的总体目标，针对“半蒌贝蔹及”与乌头反药配伍组合的药性与功效特点，开展“