抗生素的合理应用 1928年弗莱明发明青霉素 1941年上市 标 志着人类进入抗生素时代 青霉素在二战硝烟 中神奇的疗效使所 有人都为之欢呼 1944年链霉素问世 用于结核病治疗 目前氨基苷类有10余个品种 1952年红霉素问世 近年来新大环内酯 类有新发展 60 70年代以来 内酰胺及喹诺酮类 开发和应用 抗菌药物 大爆发 目前 投入市场超过200种 抗菌药物 大爆发 美国Pinner RW报道 尽管强有效的抗菌药物使用于临床 1980 1992年 感染性疾病总的死亡率增加39 呼吸道感染的死亡率增加20 败血症的死亡率增加83 抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出 抗菌药是国 内耗量最大的药物 抗菌药占门诊处方量的24 以上 比例最大 住院患者79 应用了1种或1种以上抗菌药 而 根据药敏实验而选择的只占14 调查范围 患者使用频率 占药品总经费比例 WHO 30 15 30 国内 40 80 25 45 医院内抗菌药物使用频度及经费 90年代国内抗菌药物使用经费占药品总 经费比例 耐药性 Result of antibiotic abuse 滥用 二重感染 过敏反应 感染未有效控制 反而加重 我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用 细菌耐药的现状 4040年代年代 纯化获得青霉素纯化获得青霉素 6060年代研制成年代研制成 第一代头孢菌素第一代头孢菌素 各种各种 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 广泛应用于临床广泛应用于临床 真菌或机会菌真菌或机会菌 特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛 应用 针对各种抗生素应用 针对各种抗生素 的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多 几十年来抗生素几十年来抗生素 的进一步开发的进一步开发 VREVRE MRSAMRSA AmpCAmpC ESBLsESBLs PRSP MRSA E VRE VRSA ESBLs 超广谱 内酰胺酶 AmpC 酶 高产头孢菌素酶 金属酶 90年代后面临的耐药性问题 耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G 杆菌 第三代头孢耐药第三代头孢耐药G 杆菌 耐碳青酶烯类部分G 杆菌 信号和警示 抗生素时代 1941 1975 已经结束 我们将回到 抗生素前时代 多重耐药预示我们进入了 后抗生素时代 Post antibiotic era 抗菌药物合理应用的必然性 第二个新时代 尚未到来 可能需20 30年 感染性疾病面临新局面 新出现的感染 已经控制的感染 死灰复燃 细菌耐药 宿主的变化 老年人 免疫抑制宿主增加 l目前需要的是 优化抗生素治疗 耐药性 抗菌作用 致病作用 机体 抗菌药 病原体 宿主 抗菌药与病原体间的相互作用 抗病能力 体内过程 防治作用与不良反应 优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌 恢复机体应 有的功能 是抗 菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用 优化抗生素治疗策略 强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感 试验结果选用抗菌药物 按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种 类及抗菌药物特点制订 强调综合治疗 提高机体抵抗力 强调个体化给药 一 强调抗菌药物的应用指征 次要指征 由部分真菌 结核杆菌 支原体 衣原体 螺旋体 立克 次体及部分原虫等所致的感染 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据 不应使用抗生素 主要指征 细菌性感染 青霉素类抗生素的适应证 1 窄谱的第一代天然青霉素类 是链球菌 属感染的首选药物 包括A组 溶血性链 球菌和肺炎球菌 亦可用于不产酶的化 脓性球菌的感染 2 窄谱的第二代异恶唑青霉素类 是抗葡 萄球菌青霉素 对产酶和不产酶的葡萄 球菌都是首选药 但对非产酶耐药菌无 效 如MRSA PRP和VRE等 3 中谱的第三代的氨基青霉素类 它具有包括 天然青霉素的抗菌谱 并对部分不产酶的革兰 阴性杆菌有效 如 流感嗜血杆菌 大肠杆菌 奇异变形杆菌和志贺氏 沙门氏菌有效 在 青霉素类中 氨基青霉素是粪肠球菌的首选药 4 广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉 素类 它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外 并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌 肠杆菌属 沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效 抗生素应用 头孢菌素类 头孢一代头孢二代头孢三代 G 球菌 部分G 菌 部分厌氧菌 有肾毒性 G 菌 一代 G 菌 一代 对酶的稳定性 增强 肾毒性很弱或无 G 菌相当或较弱 G 菌 前两代 对酶高度稳定 肾毒性很弱或无 ESBL 菌无效 头孢四代 G 菌 G 菌 对酶高度稳 定 肾毒性很弱 ESBL 菌 一代头孢 主要作用于G 球菌 包括 金黄色葡 萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 A群溶血性链 球菌 草绿色链球菌 D群链球菌有较强的作 用 对部分G 杆菌和球菌亦有作用如 白喉 杆菌 大肠杆菌 流感杆菌 部分厌氧菌如消 化链球菌 消化球菌和梭状芽胞杆菌敏感 头孢唑啉 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢唑啉 头孢拉啶 二代头孢 头孢呋辛 头孢孟多 头孢克洛 头孢替安 头孢美唑 三代头孢 头孢噻肟 头孢曲松 头孢唑肟 代谢产物对G 菌有效 脑膜通透性好 对G 菌 G 菌 厌氧菌具免疫 调节作用 抗菌谱与头孢噻肟相似 半衰期长达 小时 脑膜炎时可达到有效浓 度 对G 杆菌杀菌作用强 三代头孢 头孢哌酮 头孢他啶 对绿脓杆菌有良好 抗菌活性 对其它 G 菌 G 菌抗菌活 性与头孢噻肟相似 对G 菌作用不如一 代头孢及头孢噻肟 对绿脓有强大抗 菌作用 对不动杆 菌作用优于头孢噻 肟 四代头孢 头孢吡肟 对酶稳定 不易被破坏 对细 胞壁的通透性更强 和青霉素结合蛋白 PPB 的亲和力更高 对染色体介导和质粒介导 的 内酰胺酶 AmpC 耐受性好 杀菌作用更 强 头孢匹罗 头孢唑喃 抗生素的应用 内酰胺酶抑 制剂 克拉维酸 抑酶谱广 对革兰阳性球菌和 革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用 对I 型诱导酶的作用差 舒巴坦 对I型诱导酶无作用 与青霉素 和头孢菌素联合应用有协同作用 体内 过程与氨苄西林相似 他唑巴坦 半合成的酶抑制剂 抑酶谱广 包括所有II V型酶和少数I型酶 酶的 抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦 体内 过程与哌拉西林相似 抗生素应用 内酰氨类 头霉素类 头孢替安 对G 菌及G 菌有效 对脆弱 类杆菌有效 酶稳定性好 对产ESBL 的大肠杆菌有效 头孢西丁 相当3代头孢 菌素 抗生素应用 内酰氨类 碳青霉烯类 泰能 亚胺培南 西司他丁 特点 1 对 内酰氨酶十分稳定 2 谱广 作用强 快速杀菌 3 对厌氧菌活性在 内酰胺类中最强 抗生素应用 内酰氨类 氨曲南 抗菌谱窄 仅对G 菌有较强抗菌活性 对假单胞菌有活性 抗生素应用 氨基糖甙类 特点 对需氧革兰阴性 菌有强大抗菌活 性 部分品种对 绿脓有效 对G 菌作用差 但 葡萄球菌有效 副作用 耳肾毒 性 神经肌肉阻 滞作用 代表药物 庆大霉素 阿米卡星 抗生素应用 氟喹诺酮类 特点 对G 菌 G 菌 支原 体及分枝杆菌均有效 对大肠杆菌菌耐药率达 50 以上 副作用 胃肠道反应 皮疹 光过敏 精神神 经反应 肌肉损伤 关 节病变和肝损害 与茶 碱有相互竟争排泄 代表 环丙沙星 左氟沙星 抗生素应用 氟喹诺酮类 第一代 吡哌酸 第二代 环丙沙星 左旋氧氟沙星 用于肠道感染 第三代 加替沙星 对肺炎球菌等革兰阳 性菌 第四代 莫西沙星对革兰阳性菌和厌氧菌 具强的活性大 抗生素应用 大环内酯类 特点 G 菌作用强 部分厌氧菌 对衣原体 支原体 军 团菌 幽门弯曲菌有效 非特异抗炎作用 副作用 胃 肠道反应 皮疹 静脉炎 肝损 害 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 抗生素应用 多粘类抗生素 万古霉素 稳可信 去甲万古霉素 窄谱杀菌 对G 菌抗菌活性强 副作用 变态反应 红人综合征 耳肾毒性 替考拉宁 抗生素的应用 甲硝唑 对厌氧菌有极强杀菌活性 作用优于克 林霉素 氯霉素 头孢西丁 仅次于亚 胺培南 厌氧菌对该品不易耐药 对阿米巴原虫和滴虫有效 抗真菌药 氟康唑 制霉菌素 主要针对口腔及皮肤黏膜感染 抗生素应用 氯霉素 特点 广谱抑菌剂 对G 杆菌 G 菌 螺旋 体 立克次体 支原体 衣原体有效 对厌氧菌活性好 脂溶性好 易透过血脑屏障 副作用 骨髓抑制和再障 抗生素应用 林可霉素类 克林霉素磷酸酯 抗菌谱 与红霉素相似 对厌氧菌 人型支原体和沙眼 衣原体敏感 二 尽早查明感染病原 根据病原种类及 药物敏感试验结果选用抗菌药物 有条件的医院 抗菌药物品种的选用原则上应 根据病原菌种类及药敏结果而定 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治 疗 获知细菌培养及药敏结果后 对疗效不佳 的患者调整给药方案 三 按照药物的抗菌作用特点及其体 内过程特点选择用药 药效学 抗菌作用独特 对患者安全 最好还能增强机体免疫能力 药动学 在感染部位药物浓度足够高 理想 品种 PK PD 指导合理用药和防止耐药的新理论 方案 时间 浓度 组织 体液 感染 部位 毒理 抗菌 作用 A A U 药动学 药效学 PK PD的主要参数 PK Cmax AUC T1 2 PD MIC PK PD AUC MIC Cmax MIC T MIC PK PD parameters g mL g mL CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC Cmax MICCmax MIC AUC MICAUC MIC AUCAUC BCBC 血药浓度与疗效及毒性关系 血 药 浓 度 0 时 间 最高安全浓度 最小有效浓度 毒性作用 治疗作用 无效作用 根据药物吸收的程度和速率选药 轻 中度感染 口服易吸收的抗菌药 严重的感染 宜选用静脉给药 以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响 根据药动学特点选择抗菌药 PK 根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同 不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药 脑膜炎 青霉素G 磺胺嘧啶 第三代头孢 骨 克林霉素 林可霉素 氧氟沙星 环丙沙星 前列腺 氟喹诺酮 红霉素 磺胺甲恶唑 甲氧苄啶 胆汁 大环内酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大 氨苄 胎儿循环 氨基糖苷类 氯霉素 磺胺类 不用 根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染 主要以原形从肾排泄的药物 如青 霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类等 尿药浓度比 血药浓度高数十倍以上 胆道感染 胆汁浓度较高的药物 如大环内酯类 林可 克林 氨苄 第三代头孢等 可达血药浓 度的数倍以上 根据药效学特点选择抗菌药 PD 抗菌活性 主要参数 最低抑菌浓度 MICs Minimal Inhibitory concentrations 最低杀菌浓度 MBCs Minimal Bactericidal Concentrations 优点 评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 NPAE 抗生素后效应 系指细菌与抗菌药短暂接触 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度 MIC 或消除后 细菌的生长仍受到持续抑制的效应 PAE成为设计给药方案新的参考依据之一 MIC MBC的缺点 缺憾 不能说明杀菌活性的持续时间 也不能提供是否有 抗生素接触后产生的持续抑制作用 抗生素PK PD分类 抗生素分 类 PK PD 参数药物 时间依赖型 短PAE T MIC青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 碳 青霉烯类 大环内酯类 克林霉素 氟胞嘧啶 时间依赖型 长PAE AUC24 MIC链阳霉素 四环素 万古霉素 替考 拉林 氟康唑 阿齐霉素 浓度依赖型 AUC24 MIC or Cmax MIC 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯 甲硝唑 两性霉素B 类 浓度依赖型 抗生素 代表药 氨基糖苷类 喹诺酮类 两性霉素B等 定义 定义 杀菌作用取决于峰浓度 Cmax 与作用时间关系不密 切 当血药浓度超过当血药浓度超过MICMIC甚至达到甚至达到8 8 10 MIC10 MIC时 达到最大的时 达到最大的