惰性淋巴瘤治疗进展惰性淋巴瘤治疗进展 1 惰性淋巴瘤的判定标准 1 自然病程相对较长 2 对化疗敏感性差 2 表1 NHL国际预后指数 IPI 指标 0分 1分 年龄 60岁 60岁 体力状态 0或1 2 3 4 Ann Arbor分期 或 或 血清LDH 正常 高于正常 结外受累部位数 2个部位 2个部位 3 惰性淋巴瘤的种类 滤泡中心型淋巴瘤 小淋巴细胞型淋巴瘤 边缘区B细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 4 惰性淋巴瘤的种类 B Cell Small lymphocytic CLL Lymphoplamacytic Follicular any type Marginal Zone MALT nodal monocytoid splenic T Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell cutaneous T cell granular lymphocytic leukemia 5 Indolent Lymphoma Clinical findings SLL FL LPL MZL Age median y 65 59 63 60 M F 2 1 1 1 7 1 1 1 1 Frequency 5 33 1 2 5 Stage advanced 90 90 100 25 Marrow positive 95 40 95 20 IgM paraprotein 1 2 0 80 90 5 6 Indolent Lymphoma Immunophenotyping SLL FL LPL MZL MCL Surf Ig IgM Cyclin D1 CD5 CD10 CD19 CD20 CD22 CD23 7 治疗目的 提高生活质量 缓解 消除临床症状 延长生存时间 8 治疗策略一 随访 不治疗 惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大 对于诊断时无临床症状 肿瘤负荷小的 患者可以采取 随访 暂不治疗 watch and wait 的观望策略 这一选择的主要依据是 常规化疗无法 彻底治愈惰性淋巴瘤 9 治疗策略二 姑息性放化疗 众多研究已经证实 或 期的惰性淋巴 瘤患者给予受累部位的放疗后 5年无病 生存率可达35 40 虽然仍有部分 患者此后复发 但大部分患者可能已治 愈 10 治疗策略二 姑息性放化疗 单药化疗 苯丁酸氮芥 4 6mg d 服2 3周 间歇2 3 周 CXT 150 200 mg d 服5 7天 间歇2 3周 Pred 提高疗效 合并溶贫或血小板减少 11 Fludarabine Alone 参考文献 病例数 先前治疗 CR CR PR Tondini 2000 54 1 48 68 Falkson 1996 21 1 2 33 62 Moskowitz 1994 32 2 6 50 Hiddermann 1993 38 3 1 11 13 31 Pigaditou 1993 45 3 1 7 9 44 Redman 1992 38 3 1 4 55 Leiby 1987 25 2 6 4 32 Fludara 25mg m2 d VD 5d 1 4W 12 治疗策略三 常规剂量联合化疗 CHOP CHOPE CHOP B组成 CTX 800 1200mg d1 EPI 80 120mg d1 VCR 2mg d1 Pred 1mg kg d d1 5 uVP16 VM26 100mg d d3 5 uBlem 10 15mg d1 13 治疗策略三 常规剂量联合化疗 ProMACE CytoBOM etc组成 CTX 650mg m2 d1 Doxorubicin 25mg m2 d1 VP16 120mg m2 d1 Pred 60mg m2 d1 14 Ara C 300mg m2 d8 Bleomycin 5U m2 d8 VCR 1 4mg m2 d8 MTX 120 mg m2 d8 Calcium folinate 25mg m2 q6hX6 14 治疗策略三 常规剂量联合化疗 ProMACE CytoBOM WHO 复发的 一线治疗后耐药的 治疗过程中病理类型转变的 15 治疗策略三 常规剂量联合化疗 患者和方法 复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例 治疗方案 氟达拉宾25mg m2 d 静注 d1 3 米托蒽醌10 mg m2 静 注 d1 地塞米松20 mg d 静注或口服 d1 5 1 4W 最多 给予8个疗程 加用SMZco 预防卡氏肺囊虫 结果 24例 47 CR和24例 47 PR CR者中位无病生存时间为 21个月 而PR者仅9个月 即使在老年患者 LDH升高或 2微球 蛋白升高以及先前接受过多疗程治疗者 FND也有显著疗效 主要的毒副反应 骨髓抑制和感染 其它毒副作用轻微 有12 的化疗 周期并发感染 其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染 包 括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫 Peter McLaughlin et al J Clin Oncol 14 1262 1268 1996 F N D 16 Fludarabine Combined 参考文献 病例 治疗方案 先前 CR CR PR 数 治疗 Hochster 1994 27 Flu 20mg m2 d 5d 1 4w 无 89 100 CTX 600 1000mg m2 d1 1 3 4W Lazzariono 1999 25 Flu 25mg m2 d 3d 有 32 72 CTX 350mg m2 d 3d Dex 20mg d 3d 1 4W Bocchia 1999 30 Flu 15mg m2 d 4d 无 50 85 Epi 60mg m2 d1 CTX 250mg m2 d 4d 1 3 4W 17 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 WHO Agae 60 Normal organ function Good performance status 18 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 WHEN First remission First or subsequent relapse Up front transplantation 19 ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤 Ref n SC source purging TBI DFS years OS years Freedman 153 BM 42 8 66 8 Apostolidis 99 BM not done 45 5 Schouten 92 BM 52 5 not done Brice 83 BM PB 42 5 58 5 Bierman 100 BM PB 44 4 65 4 Rohatiner 121 BM 55 4 70 4 Weaver 59 PB 32 3 5 57 3 5 Bastion 60 PB 53 2 66 2 Schouten 89 BM PB not done 80 2 20 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 HOW High dose regimens TBI CTX VP16 TBI 分次 总剂量12Gy 设施 后遗症 单纯化疗 CBV BEAM ICE 21 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 HOW Hematopoietic stem cell sources BMT 和PBSCT 比较 FFS OS无显著差别 近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞 更容易 而且移植后造血恢复更快 22 23 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 HOW Impact of ex vivo purging or CD34 selection FL确诊时BM侵犯 80 PCR检测FL复发时BCL2重 排100 尚无结果证实净化可提高CR或OS 净化的最佳监测指标 PCR检测BCL2重排阴性 24 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 HOW Improvement of ex vivo purging methods 化疗药物 CTX衍生物 Ara C VP16 单抗 磁珠 磁场 2 3 log 单抗 重力珠 简单 快速 高效 4 log 25 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植 优点 移植物中无肿瘤细胞 移植物抗肿瘤效应 GVL 缺点 移植后并发症 GVHD等 多 移植相关死亡率高 26 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植 IBMTR 113例 50个移植中心 HLA配型相合的同胞兄妹供髓 TBI 82 CSA 74 3年DFS 50 复发率 16 移植相关死亡率 40 27 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 非清髓性造血干细胞移植 mini WHO Sibling donor Age 65 years Relapsed disease 2nd or 3rd relapse 1st relapse with response duration 1 years 1st relapse in failure after 3 4 salvage chemotherapy cycles Relapse after ASCT Primary refractory disease 28 治疗策略四 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 非清髓性造血干细胞移植 mini 结果 MD Anderson Cancer Center 10 例 惰性淋巴瘤 中位年龄 50 岁 毒性小 无移植相关死亡 29 治疗策略五 生物治疗 CD20单克隆抗体 美罗华 30 美罗华清除淋巴细胞的机制 恶性B细胞 2 补体 系统 1 ADCC 3 诱导细胞调亡 31 单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 联合化疗联合化疗 造血干细胞移植造血干细胞移植 免疫毒素免疫毒素 单抗联接毒素单抗联接毒素 免疫放疗免疫放疗 同位素标记单抗同位素标记单抗 32 治疗策略五 生物治疗 单克隆抗体 美罗华 用法 单用或联合用药 化疗 干扰素 生长因子 剂量 375mg m2 500mg m2 每疗程4次 6次 8次 时机 早期诱导治疗 维持治疗 q6m 4 33 单药治疗复发 耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤 166例 CD20 78 为晚期病例 美罗华 375mg m2 1 w 第1 8 15 22天 Journal of Clinical Oncology Vol 16 No 8 1998 P282534 美罗华治疗的副反应 所有不良反应 87 发热 49 寒战 32 衰弱 16 头痛 14 咽痛 6 腹痛 6 低血压 10 恶心 18 白细胞减少 11 血小板减少 8 血管性水肿 13 瘙痒 10 35 治疗策略五 生物治疗 细胞因子 干扰素 COPP COPP IFN P值 例数 27 28 总有效率 20 74 24 86 CR 16 59 20 71 PR 4 15 5 18 7年生存率 74 72 0 2 CR者7年EFS 70 100 0 01 IFN 用法 第28天起 5MU 3 W 4W 患者均为滤泡性淋巴瘤 91 为晚期病例 Neri N et al J Hematother Stem Cell Res 2001 10 669 74 36 治疗策略五 生物治疗 细胞因子 干扰素 CVP CVP IFN P值 例数 120 122 5年生存率 70 70 TTF 87周 132周 0 05 IFN 用法 3MU 3 W 1年 患者均为滤泡性淋巴瘤 91 为晚期病例 TTF time to treatment failure Hagenbeek et al J Clin Oncol 1998 16 41 37 美罗华联合干扰素治疗NHL Cycle 1 Cycle 2