血栓的药物治疗 血栓 是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处 的表面所形成的小块 在可变的流体依赖型 variable flow dependent patterns 中 血栓由不溶性纤维蛋白 沉积的血小板 积聚的白细胞和陷入的红细胞组成 本病特征 血栓形成 阻塞局部血流或脱落成栓子堵塞 下游血流 血栓栓塞 血栓形成 血栓的形成和溶解与凝血系统 血小板和 纤溶系统的激活有关 是一种涉及许多彼此相互作用 的遗传和环境因素的多因素变化的过程 在临床上常见 到血栓形成素质的患者 最主要的特点是有家族史 反 复发作性 年轻 发作症状的严重性以及血栓形成部位 的不寻常 血栓的治疗 灭活凝血因子 抗血小板聚集 激活纤溶等 常用药物 一 抗凝药 肝素 二 抗血小板药 阿司 匹林 三 抗凝血酶制剂 基 因重组水蛭素 四 纤维蛋白溶解药 链激酶 一 抗凝血药 血液的凝固过程 HMWK 高分子激肽原 Ka 激肽释放酶 TPL 组织凝血活素 PL 血小板磷脂 生理情况下 血液在血管中正常运行 抗凝系统 不凝固 促凝血系统 损伤出血可止血 常用抗凝血药 注射抗凝血药 肝素 heparin 来源 最早肝脏中发现 猪小肠粘膜 牛肝 肺中 提取 化学结构 粘多糖硫酸酯 分子量大 5000 30000Da 有大量硫酸根 阴电荷 呈强酸性 口服无效 不吸收 不肌注 血肿 可静脉 皮 下给药 药理作用 1 抗凝血 体内 外 特点 迅速 静脉立即作用 强 大 灭活多种凝血因子 机理 血浆中凝血酶抑制物 抗凝血酶 AT 与凝血酶等 形 成复合物 灭活凝血酶 a 及 a a a a 等 凝血因子 肝素 AT 复合物 加速 千倍 灭活作 用 抗凝作用与其分子量呈正相关 2 降血脂 促进脂蛋白酯酶和甘油三酯释放入血 从而 加速乳糜微粒和VLDL分解代谢 3 抗炎 抑制WBC黏附 游走 临床应用 1 防治血栓栓塞性疾病 防止血栓的形成 扩大 无溶 血栓作用 用于防治脑血栓 肺血栓 静脉血栓 心肌 梗死 急性心梗早期 范围大 高凝状态 2 弥漫性血管内凝血 早期使用抗凝 可避免消耗凝血 因子 致继发出血 后期 低凝 不用 3 体外循环 血液透析 心导管操作等 不良反应 1 自发性出血 对抗 鱼精蛋白 低分子 强碱性 与酸性肝素形成复合物 1mg中和肝素100u 2 过敏 偶见 药热 哮喘 荨麻疹 3 长期使用 可逆性脱发 骨质疏松 禁忌 出血性疾病 孕妇 可致死胎 肝 肾功能 不全 口服抗凝药 香豆素类 1 常用药物 双香豆素 华法林 苄丙酮香豆素 醋硝香豆素 新抗凝 2 作用 药理作用相同 强弱不一 口服有效 体 外无效 3 特点 作用慢而持久 8 12h作用 1 3天高峰 持续2 5天 机理 为维生素K VitK 拮抗药 凝血因子 的合成 需VitK反复利用 羧化酶的辅酶 药物 对抗VitK 不能合成有活性的凝血因子 对已合成的 无效 故起效慢 停药后合成足够的凝血因子需时间 故作用持久 在羧化反应中 氨醌型维生素K被转为环氧型维生素K 后者 在NADH作用下还原为氢醌型 继续参与羧化反应 维生素K 缺乏或环氧化物还原反应受阻 被香豆素类 因子 合成停留于前体状态 凝血酶原时间延长 引起出血 应用 用于心肌梗死 风心病 心瓣膜手术 等 防止血栓形成 扩大 急症合用肝素 1 3天后停肝素 口服维持 不良反应 自发性出血 5 用VK对抗 必要时输血 药物相互作用 1 食物中VK缺乏 广谱抗生素抑制肠道细菌 使 VK 可使本类药物作用加强 2 水合氯醛 羟基保泰松 甲磺丁脲 奎尼丁等 置换血浆蛋白 水杨酸盐 丙咪嗪 甲硝唑 西咪 替丁等抑制肝药酶使本类药物作用加强 3 巴比妥类 苯妥英钠因诱导肝药酶 口服避孕 药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱 二 抗血小板药 1 血小板可被多种生物因子 如ADP 凝血酶 AD 5 HT PG 血小板活化因子等激活 导致聚集 促进血栓形成 2 血小板还合成 释放花生四烯酸 参与形成血栓 素 TXA2 促进形成血栓 3 血小板激活后释放多种因子 参与动脉粥样硬化 心肌梗死 心绞痛等病理过程 乙酰水杨酸 aspirin 阿司匹林 50 75mg抑制环加氧酶 1 在血小板 对酶不可逆性抑制 TXA2 生 成 抗血小板聚集 2 在血管内皮 前列环素 TXA2对抗物 但对酶的抑制 可逆 防治血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死 不稳定性心绞 痛 一过性脑缺血 再梗死率 死亡率 小剂量 每日口服75mg 用于防止血栓形成 双嘧达莫 潘生丁 作用 使cAMP 1 抑制磷酸二酯酶 使cAMP破坏 2 抑制腺苷摄取 激活AC 使cAMP生成 抗血 小板粘附 聚集 作用弱 应用 防止血栓形成 常与华法林合用 噻氯匹啶 作用 抑制多种活化因子 ADP 胶原 血小板活化 因子 凝血酶等 抗血小板聚集 特点 作用强 口服有效 1 2天作用 3 5天高峰 应用 预防心肌梗死复发 一过性脑缺血 中风 不 稳定心绞痛等 主要用于不宜用阿司匹林病人 不良反应 抑制骨髓 1 各种血细胞减少 三 抗凝血酶制剂 基因重组水蛭素 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用 水蛭素是水蛭 蚂 蟥 的唾液腺分泌的一种酸性多肽 是目前已知的最强 有力的凝血酶的天然抑制剂 使凝血酶失去裂解纤维原 的能力 阻止血液凝固 可用于治疗各种血栓疾病 尤其是静脉血栓和弥漫性血 管内凝血的治疗 也可用于外科手术后预防动脉血栓的 形成 预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成 静脉和皮 下注射水蛙素均无明显副作用 无论急性 亚 急性的毒性试验 对血压 心率 血相 出血时 间和血 液化学成分均不受影响 呼吸系统也 没有影响 无过敏 反应 一般无特异抗体发 现 主要不良反应为出血 尤 其是致颅内出血 四 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药 凝血中形成的纤维蛋白 可经纤溶酶作用从精氨酸 赖 氨酸键上分解成可溶性产物 使血栓溶解 纤维蛋白 溶解药 fibrinolytic drugs 激活纤溶酶而促进纤溶 也称溶栓药 thrombolytic drugs 用于治疗急性血 栓栓塞性疾病 对形成已久并已机化的血栓难以发挥 作用 目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白无特 异性 诱发血栓溶解同时伴有严重出血 链激酶 streptokinase SK 是C组 溶血性链球菌产生的一种蛋白质 能与纤溶 酶原结合 形成SK 纤溶酶原复合物后 促使游离的 纤溶酶原转变成纤溶酶 溶解纤维蛋白 静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗塞面积缩小 梗塞 血管重建血流 对深静脉血栓 肺栓塞 眼底血管栓 塞均有疗效 早期用药 血栓形成不超过6小时疗效 最佳 严重不良反应为出血 SK有抗原性 体内若有SK抗 体可中和SK 还可引起过敏反应 活动性出血三个月 内 有脑出血或近期手术史者禁用 有出血倾向胃 十二指肠溃疡 分娩未满四周 严重高血压 癌症患 者禁用 尿激酶 urokinase UK 由人肾细胞合成 自尿 中分离而得 无抗原性 能直接激活纤溶酶原断裂 成纤溶酶 临床应用同SK 用于脑栓塞疗效明显 因价格昂贵 仅用于SK过敏或耐受者不良反应为出 血及发热 较SK少 禁忌证同SK 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 tissue plasminogen activator t PA 为较新的纤溶药 内源性t PA由血管内皮产生 已能用DNA重组技术 制备 t PA 选择性激活纤溶酶原为纤溶酶发挥选择 性溶栓作用 不产生链激酶常见的出血并发症 主 要用于治疗肺栓塞和急性心肌梗塞对发病6小时内 的急性心肌梗塞患者 血管再通率与冠脉注射SK相 近 不良反应与等剂量SK相等