英夫利昔单抗在克罗恩病中的 应用新技术 克罗恩病 克罗恩病 Crohn s disease CD 是一种 病因不明的胃肠道慢 性炎症性疾病 最常 侵犯末段回肠和结肠 其主要症状有腹 泻 腹痛 肠瘘 肛 瘘和体重下降 克罗恩病的药物治疗 抗生素 硫嘌呤类药物 激素 氨基水杨酸制剂 克罗恩病 CD 这些传统药物疗效十分有限 并不能很好 地控制患者的病情发展 现研究发现炎症细胞因子 炎症介质间的 相互作用是CD发生 发展的关键因素 阻 断它们间的相互作用可能改善CD 的疾病发 展 英夫利昔单抗 Infliximab IFX 英夫利昔单抗可与机体重要的促炎症因子 即TNF 以高亲和力结合 抑制TNF与淋巴 细胞受体结合 从而减轻炎症 促进肠黏膜 愈合 英夫利西单抗适用于 经传统治疗后效果不佳的中重度活动性克 罗恩病或瘘管性克罗恩病患者 可同时应用 氨基水杨酸盐类药物 皮质类固醇药物和 或 免疫调节剂 疗效 早在1997年 一项纳入108例CD患者的双盲 对照研究显示 在给药2周后观察到疗效 在第4周 Inflix imab组有81 的患者被判为 有效 好转48 在12周后 仍有近半数的 患者维持疗效 Targan SR et al A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for C rohncs d isease N Engl JM ed 1997 337 1029 1035 疗效 2002年H anauer等进行了一项评估长期应用 英夫利昔单抗治疗CD的临床试验 在纳入的 573 例活动性CD患者中有335 例在接受英夫 利昔 5 mg kg 治疗2周后临床有效 CD活动 指数降低 25 且CD活动指数降低 70 分 H anau er S et al M ain tenance Inflixim ab for C rohnc s disease the ACCENT random ized trial J Lancet 2002 359 9317 1541 1549 疗效 国外有研究表明108例CD患者分别接受IFX 5mg kg 10mg kg 20mg kg 和安慰剂治疗 治疗后第4 周 IFX 组的临床缓解率优于 安慰剂组 疗效 国外英夫利昔 infliximab IFX 用于治疗 CD 已近10 年 2007 年我国引进 研究报道对活动性CD 瘘管型CD 能明显缓解临床症状 使用英夫 利昔单抗后克罗恩病患者多能达到黏膜愈 合 临床应用适应症 1 肠道CD 中至重度的活动性CD 对糖皮质激素治疗无效或激 素依赖者 和 或 免疫抑制剂 如硫唑嘌呤等 治疗无效者 或不能耐受上述药物治疗 存在禁忌症或严重不良反应 者 对 确诊时具有预测疾病预后不良高危因素 如年龄 40岁 起病初 期需使用糖皮质激素治疗 合并肛周病变 者 如有条件 可考 虑早期予IFX治疗 可能取得良好疗效 2 瘘管性CD CD合并肠皮瘘 肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗 包括外科引流 抗生素 免疫抑制剂等 无效者 复杂性肛瘘 经充分外流引流和抗感染 早期应用IFX可能取得良好疗效 3 上述适应症同样适用于6 17岁儿童和青少年CD患者 4 有报道IFX可有效预防CD肠切除术后吻合口复发 对具有术后 复发高危因素如穿透型CD 经历2次或以上手术者 在与患者充 分讨论的基础上 可考虑试用IFX 以上适应症的推荐是基于临床研究证据 并考虑IFX应用的效益 风险比及费用 效益比 依据国际有关共识意见并结合我国初步应 用经验和实际情况而制定 禁忌症 1 感染 活动性感染 包括CD并发的腹腔脓肿和肛周脓肿 慢性感染 近期有严重感染或机会感染病史 其中 在我国 要特别注意结核分歧杆菌感染 和乙型肝炎病毒 HBV 感 染 2 充血性心力衰竭 3 恶性肿瘤 包括现症和既往史 4 神经系统脱髓鞘病变 5 对鼠源蛋白成分过敏 6 妊娠期 7 近3个月内接受过活疫苗接种 8 肠腔CD合并纤维狭窄性梗阻且不伴有炎性反应活动证据 如C反应蛋白升高 的患者多不能从IFX治疗中获益 因此属相 对禁忌 技术路线 选取符合 适应症的 患者 签署同意使用生物制 剂及自费使用的同意 书 完善血常规 血生 化 病毒学 血 沉 CRP 肠镜 CT 结核斑点试 验 PPD等检查 排外禁忌症 在第0 2 6周以英 夫利昔单抗5mg kg剂 量诱导缓 解 随后每 隔8周给予相同剂量 的长程维持治疗 用药后的观察 不良反应 可能出现一些不良反应 比如 输液反应 过敏反应 头晕 眩晕 胃肠道反应 呼吸困难 胸膜炎 肺水肿 感染 乏 力 胸痛 水肿 潮热 疼痛 寒战 面 部潮红 血栓性静脉炎 瘀斑 血肿 血 压异常 失眠或嗜睡 肝功能异常 心悸 或心动过缓 血象异常 防范风险和意外的主要措施 使用英夫利昔单抗之前 如无禁忌症 可 予氢化可的松50mg静滴预防不良反应的发 生 结核筛查 详细询问结核病病史 胸部X线 检查 并结核PPD或T SPOT结果 乙肝 丙肝筛查 有淋巴瘤或其他实体肿瘤既往史的患者禁 用 此项新技术的使用有很高的临床应用价值 能解决中至重度的活动性CD 瘘管性CD 发病年龄早的CD患者的痛苦 从长期临 床效果来说 性价比适中 此项技术国内外已经应用多年 安全有 效 我们将严格把握适应症和禁忌症 按 照操作规范和流程 在患方充分知情同意 基础上开展此技术 英夫利昔单抗在溃疡性结肠炎 中的应用新技术 溃疡性结肠炎UC 溃疡性结肠炎 ulcerative colitis UC 是一种病因不明的 慢性肠道炎症 免疫 功能紊乱是致病机 制之一 导致促炎性 细胞因子产生过 多 其中TNF 是UC 黏膜炎症中的一个 关键介质 英夫利昔单抗 Infliximab IFX IFX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体 其作用 机制是 IFX与跨膜 可溶性以及与受体结 合的肿瘤坏死因子 TNF 结合 从而阻 断TNF 与其受体结合后的信号转到通路 同时IFX可以通过激活CDC 补体依赖的细胞 毒 和ADCC 抗体依赖性的细胞毒 作用 特异性溶解产生TNF 的活性细胞 通过 以上2种途径来降低TNF 介导的炎症反 应 机制 炎症反应贯穿溃疡性结肠炎 UC 的整个 病程 而TNF 在其中起到至关重要的作用 IFX能够快速抑制炎症 促进粘膜愈合 改变UC病程 已在国外获得UC的适应症 疗效 检索MEDLINE数据库1950年 2007年11月 关键词为IFX 炎症性肠病 溃疡性结肠 炎 激素难治 激素抵抗 检索到随机 双 盲 安慰剂对照的试验仅有5个 IFX治疗UC Rahimi R et a l Meta analysis technique confirms the effectiveness of anti TNF alpha in them an agemen t of active ulcerative colitis when administered in combination with corticosteroids J Med SciMon it 2007 13 7 113 118 尽管Meta分析纳入的研究很少 但仍可以得出结论 IFX治 疗UC的临床有效率和临床缓解率显著高于安慰剂 组别组别临临床缓缓解率临临床有效率 治疗组33 66 对照组12 33 P 0 0011P 0 0001 疗效 一些早期的小样本随机对照研究同样显示 了infliximab用于UC 的疗效 其中一项纳入 45例严重UC患者的研究显示 在单次给药后 的3个月内 Infliximab组有70 8 的患者避 免了结肠切除手术 而对照组为33 3 P 0 017 Sands BE et al Infliximab in the treatment of severe steroidrefractory ulcerative colitis apilot study Inflamm Bowel Dis 2001 7 83 88 适应症 中 重度溃疡性结肠炎 对激素抵抗或依赖的溃疡性结肠炎 激素抵抗 经相当于泼尼松 0 75 mg kg 1 d 1 治疗超过4周仍 处于活动期 激素依赖 虽能保持缓解 但激 素治疗3个月后 泼 尼松仍不能减量至10 mg d 停用激素3个 月内复发 应用方法 美国胃肠病学会推荐IFX 以5 mg kg的剂量 分别于第0 2 6 周及随后间隔8 周给予静 脉滴注治疗以诱导缓解和维持缓解 IFX 自应用以来 对UC 患者显示了良好的临 床疗效和黏膜愈合作用 何时应用疗效最 佳 目前认为良好应答与疾病早期阶段应 用相关 Rutgeerts P Sandborn WJ Feagan BG et al Inliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis N Engl J Med 2005 353 23 2462 2476 新技术临床应用风险 研究显示 应用IFX的死亡率 肿瘤和感染 的发生率与传统治疗无显著差异 严重感染的发生率为6 其中27 与疾病相 关 安慰剂组严重感染的发生率与IFX 组无 差别 主要为机会性感染 所有感染的患者 均同时应用硫唑嘌呤 2005年美国FDA批准IFX适用于溃疡性结肠炎 但中国SFDA暂未批准 新技术临床应用的经济效益分析 IBD发病早 慢性病程 患者常历经数十年 诊治 其直接和间接医疗费用相当庞大 资料显示 美国UC患者直接费用为每人 1488美元 加上间接费用 IBD每年花费估 计是18 26亿 其中手术和住院费用占主要 比例 而药物和门诊费用相对很少 新技术临床应用的经济效益分析 IFX可提高激素抵抗性UC临床有效率和缓解 率 这种临床获益可转化为经济获益 IFX 维持治疗可使住院率下降50 因此 推荐有适应症的患者早期使用IFX 英夫利昔单抗治疗前 英夫利昔单抗治疗3次后 谢谢各位专家的聆 听及指导 谢谢您的观看