动脉粥样硬化的发病机制 北京大学医学部北京大学医学部 病理生理教研室病理生理教研室 徐徐 海海 1 动脉粥样硬化 atherosclerosis AS 动脉内膜有脂质沉积 平滑肌细胞及纤维成分增生 斑块内部组织崩解与沉积的脂质结 合 形成粥样物质 2 一 一 ASAS的形成过程的形成过程 内皮细胞损伤和单核细胞粘附 内皮细胞损伤和单核细胞粘附 泡沫细胞形成泡沫细胞形成 巨噬细胞源性 肌源性 泡沫细胞 3 4 5 6 平滑肌细胞由中层向内膜移行 增殖平滑肌细胞由中层向内膜移行 增殖 动脉粥样斑块形成动脉粥样斑块形成 7 8 9 成熟的斑块含大量脂质 泡沫细胞成熟的斑块含大量脂质 泡沫细胞 增殖的平滑肌细胞及基质成分 胶原 增殖的平滑肌细胞及基质成分 胶原 弹力蛋白等 弹力蛋白等 10 11 AS斑块中有大量脂质聚集 浸润的 脂质主要来源于低密度脂蛋白 脂质浸润学说 二 二 ASAS发病机制的学说发病机制的学说 12 当动脉内皮损伤时 血小板聚集于损 伤部位 与白细胞一起形成血栓 血栓形成学说 13 内皮细胞损伤 损伤反应学说 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 生长因子 平滑肌细胞增殖 14 三 血浆脂蛋白在AS发生中的作用 一 血浆脂蛋白的组成 一 血浆脂蛋白的组成 脂类和蛋白质 载脂蛋白 脂类和蛋白质 载脂蛋白 脂类 胆固醇 磷脂 脂肪酸脂类 胆固醇 磷脂 脂肪酸 载脂蛋白 载脂蛋白 apoAapoA apoBapoB apoCapoC apoDapoD apoEapoE 15 二 血浆脂蛋白的分类 二 血浆脂蛋白的分类 根据超速离心法 根据超速离心法 高密度脂蛋白 高密度脂蛋白 HDLHDL 低密度脂蛋白 低密度脂蛋白 LDLLDL 极低密度脂蛋白 极低密度脂蛋白 VLDLVLDL 乳糜颗粒 乳糜颗粒 CMCM 16 各种脂蛋白均含有一种以上的载各种脂蛋白均含有一种以上的载 脂蛋白 脂蛋白 HDLHDL主要含主要含apoAapoA和和apoCapoC LDLLDL主要含主要含apoBapoB 17 根据电泳法 根据电泳法 脂蛋白 相当于脂蛋白 相当于HDLHDL 脂蛋白 相当于脂蛋白 相当于LDLLDL 前前 脂蛋白 相当于脂蛋白 相当于VLDLVLDL 乳糜颗粒乳糜颗粒 18 三 LDL在AS发生中的作用 1 LDL受体途径 LDLLDL LDLLDL 氨基酸氨基酸 胆固醇胆固醇 脂肪酸脂肪酸 19 游离胆固醇在调节细胞内代谢中的 作用 1 抑制细胞本身胆固醇的合成 2 转化成胆固醇酯贮存于胞浆中 20 3 被细胞膜摄取 构成细胞膜成分 4 使LDL受体数目减少 即LDL受体 的下调 21 家族性高胆固醇血症 familiar hypercholesterolemia FH 常染色体显性遗传性疾病 由于LDL受体基 因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引 起 22 2 清道夫受体途径 体外用125I标记的乙酰LDL acLDL 研究结果表明 巨噬细胞上存在着特 异性的acLDL受体 称为清道夫受体 23 清道夫受体与清道夫受体与LDLLDL受体不同受体不同 之处是当细胞内胆固醇堆积时 之处是当细胞内胆固醇堆积时 并不抑制细胞进一步摄取脂质 并不抑制细胞进一步摄取脂质 24 除巨噬细胞外 血管内皮细胞 平滑肌细胞和肝细胞也都有清 道夫受体表达 25 3 氧化修饰低密度脂蛋白 oxLDL 在AS发生中的作用 已证实动脉壁中的内皮细胞 平滑肌细已证实动脉壁中的内皮细胞 平滑肌细 胞 单核巨噬细胞都能氧化修饰胞 单核巨噬细胞都能氧化修饰LDLLDL 这 这 与细胞释放的自由基有密切关系 与细胞释放的自由基有密切关系 26 大量研究结果证明 在体内有oxLDL 的存在 在家兔和人的粥样硬化斑块中提取 的脂蛋白成份含有oxLDL 27 应用免疫组化方法 利用抗oxLDL的 抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在 oxLDL 而正常动脉壁不存在 28 在动物和人血清中已发现能与 oxLDL反应的自身抗体 通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化 修饰能减轻粥样硬化斑块形成 29 ox LDL致AS的机制 经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取 使巨噬细胞转变为泡沫细胞 对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用 30 促使单核细胞对内皮细胞的粘 附 并促使其向巨噬细胞转化 直接引起血小板的聚集 促进 血栓的形成 31 四 脂蛋白 a 在AS发生中的作用 脂蛋白 a Lp a 是一种与LDL相似 的脂蛋白 除含有apoB外 还含有一种 独特的apo a 32 Lp a 的病理作用主要是致血 栓形成和致动脉粥样硬化作用 33 在apo a 分子的羧基端包含一 个蛋白酶样的区域 它与纤溶酶原 Pg 相似 34 LP a 致AS的机制可能是 LP a 可与Pg竞争对Pg受体的结合 抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生 促使血栓形成 35 进入动脉壁的LP a 与氨基葡聚 糖结合 形成的复合物被巨噬细胞 和平滑肌细胞吞噬 形成泡沫细胞 36 五 HDL在AS发生中的作用 大量流行病学调查 临床病理 和药物研究及动物实验均表明HDL 有抗AS作用 37 HDL抗AS的作用机制 胆固醇逆向转运 动物实验和临床研究发现 HDL可将细胞中的胆固醇转运出来 38 HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖 LDL能刺激平滑肌细胞增殖 HDL 能减少平滑肌细胞摄取LDL 从而抑制平 滑肌细胞增殖 39 HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用 体外实验表明 无HDL存在时 细胞生长缓慢且存活时间短 有HDL存 在时 细胞生长快且存活时间长 40 HDL抑制血小板聚集 前列环素 PGI2 由血管内皮 细胞合成释放 能抑制血小板聚集 HDL可增加PGI2的合成 41 3 氧化型HDL在AS发生中的作用 氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能 力显著低于天然HDL 氧化型HDL可 促使血管平滑肌细胞增殖 42 四 血管内皮细胞在AS发生中的作用 一 血管内皮损伤与AS 内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁 43 二 血管内皮功能变化与AS 1 内皮功能变化对EDRF NO的影 响 内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因 子 EDRF NO 来调节血管张力 44 NOS底物缺乏 NOS表达异常 NO破坏增加等因素均可导致NO减少 精氨酸精氨酸 NONO合成酶合成酶 NOSNOS NONO 45 高脂血症时 动脉血管内皮 氧自由基产生增多 这些氧自 由基使NO氧化降解增加 46 NO除了能导致血管扩张外 还可 防止血小板聚集 抑制血管平滑肌细胞 增殖及LDL的氧化修饰 47 2 内皮功能变化对血管平滑肌细胞 增殖的影响 高脂血症使内皮细胞脱落 动脉 中膜平滑肌细胞增殖 而受损内皮细胞 一旦修复 平滑肌细胞的增殖便停止 48 无细胞源 性血清 平滑肌细胞不生长不生长 无细胞血清 内皮细胞 平滑肌细胞 生长生长 49 体外培养的人脐静脉 牛 猪等 主动脉的内皮细胞均可产生对平滑肌 细胞增殖有促进作用的多肽因子 50 3 内皮细胞功能变化对血液单核细 胞粘附性的影响 内皮细胞可产生对单核细胞具有 趋化性物质 如单核细胞趋化蛋白 1 51 4 内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨 噬细胞的脂蛋白代谢 内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时 可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍 以上 52 血浆血浆LDLLDL与内皮细胞持续接触 当与内皮细胞持续接触 当 它穿过动脉内膜时 因发生化学修饰而易它穿过动脉内膜时 因发生化学修饰而易 被巨噬细胞摄取 使之成为泡沫细胞 被巨噬细胞摄取 使之成为泡沫细胞 53 五 血管平滑肌细胞在AS发生中的作用 一 血管平滑肌细胞的两种表型 血管平滑肌细胞根据功能状态 可 分为收缩型和合成型 前者主司收缩功 能 后者主司合成功能 54 收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝束 肌丝占胞浆体积的70 以上 55 合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器 丰富 细胞器占胞浆体积的70 以上 56 收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激 反应性低 不迁移 不增生 合成形 平滑肌细胞可迁移 增殖活跃 57 应用透射电镜观察应用透射电镜观察ASAS斑块组织斑块组织 发现平滑肌细胞含有丰富的粗面 发现平滑肌细胞含有丰富的粗面 内质网 收缩蛋白极少 内质网 收缩蛋白极少 58 ASAS斑块呈合成型改变的平滑肌细胞斑块呈合成型改变的平滑肌细胞 分泌大量的胶原纤维 弹力纤维 蛋 分泌大量的胶原纤维 弹力纤维 蛋 白多糖 构成斑块的基质成分 白多糖 构成斑块的基质成分 59 二 影响平滑肌细胞增殖的因素 1 血小板源性生长因子 PDGF 60 无细胞血浆 分离的血清 细胞很少分裂 全血分离的血清细胞增殖明显 无细胞血浆 分离的血清 血小板细胞增殖明显 61 PDGF PDGF由两条肽链 由两条肽链 A A链和链和B B链 链 组成 有三种结构 即组成 有三种结构 即AAAA ABAB和和BBBB PDGFPDGF的靶细胞主要是血管平滑肌细的靶细胞主要是血管平滑肌细 胞 胞 62 分离培养分离培养ASAS斑块中的平滑肌细斑块中的平滑肌细 胞 发现细胞培养液中含有胞 发现细胞培养液中含有PDGFPDGF 整体实验表明 抗整体实验表明 抗PDGFPDGF血清可阻止血清可阻止 实验性实验性ASAS的形成 的形成 63 PDGF在斑块形成中的作用 趋化中膜平滑肌细胞 使之向内 膜迁移 同时出现表型的改变 64 促进平滑肌细胞的分裂 增殖 促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞 65 2 血管紧张素 Ang 血管壁内存在独立的局部肾素 血 管紧张素系统 RAS Ang 可显 著促进平滑肌细胞增殖和肥大 66 Ang Ang 还可刺激平滑肌细胞还可刺激平滑肌细胞 PDGF APDGF A链的表达 链的表达 PDGFPDGF反过来又反过来又 刺激平滑肌细胞增殖 刺激平滑肌细胞增殖 67 许多研究结果表明 血管紧张许多研究结果表明 血管紧张 素转换酶抑制剂 素转换酶抑制剂 ACEACE 可有效抑制 可有效抑制 实验性实验性ASAS的形成 的形成 68 六 单核巨噬细胞在六 单核巨噬细胞在ASAS发生中的作用发生中的作用 单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外 还单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外 还 具有多种促进具有多种促进ASAS发生 发展的病理作用 发生 发展的病理作用 69 1 1 巨噬细胞通过膜上受体吞噬 巨噬细胞通过膜上受体吞噬LDLLDL 和修饰的和修饰的LDLLDL 使胆固醇在病灶沉积 使胆固醇在病灶沉积 2 2 产生氧自由基 引起细胞膜成分 产生氧自由基 引起细胞膜成分 的分解和周围组织损伤 的分解和周围组织损伤 70 3 3 产生化学趋化物质 吸引更 产生化学趋化物质 吸引更 多的单核细胞粘附于内皮 多的单核细胞粘附于内皮 4 4 引起平滑肌细胞的移行和在 引起平滑肌细胞的移行和在 内膜增殖 内膜增殖 71 七 血栓与动脉粥样硬化七 血栓与动脉粥样硬化 在在ASAS发生的早期 局部有血小板发生的早期 局部有血小板 黏附 同时有纤维蛋白及其降解产物存黏附 同时有纤维蛋白及其降解产物存 在 提示血栓与在 提示血栓与ASAS间有密切关系 间有密切关系 72 一 血小板 一 血小板 释放释放PDGFPDGF 促进平滑肌细胞增殖 促进平滑肌细胞增殖 促进泡沫细胞形成促进泡沫细胞形成 73 在无胆固醇存在时 血小板与胶在无胆固醇存在时 血小板与胶 原聚集可产生富脂性颗粒 这种颗粒原聚集可产生富脂性颗粒 这种颗粒 可被巨噬细胞吞噬 形成泡沫细胞 可被巨噬细胞吞噬 形成泡沫细胞 74 二 凝血酶 二 凝血酶 使血管内皮通透性增高使血管内皮通透性增高 诱导巨噬细胞产生诱导巨噬细胞产生IL 1IL 1 75 三 纤维蛋白 原 三 纤维蛋白 原 ASAS早期病变中有纤维蛋白存在早期病变中有纤维蛋白存在 培养血管内皮细胞时 纤维蛋白培养血管内皮细胞时 纤维蛋白 有明显的细胞损伤作用有明显的细胞损伤作用 76 动脉壁损伤后动脉壁损伤后2 2星期减少血浆纤维星期减少血浆纤维 蛋白原含量 可明显减轻平滑肌细胞