BPH的药物联合治疗 哪些患者能够受益 LUTS并非单一由BPH引起 Anatomical Anatomical enlargement of the enlargement of the prostateprostate Symptomatology Urodynamically proven obstruction EDED LUTSLUTS Hald T Hald T Prostate Prostate 1989 1989 BPH药物联合治疗 LUTS 1受体阻滞剂 5 还原酶抑制剂 多沙唑嗪 非那雄胺 1受体阻滞剂 M受体阻滞剂 多沙唑嗪 托特罗定 LUTS ED 1受体阻滞剂 PDE5还原酶抑制剂 多沙唑嗪 西地那非 BPH药物联合治疗 1受体阻滞剂 5 还原酶抑制剂 BPH的症状产生机制 5 还原酶抑制剂的作用机制 1受体阻滞剂的作用机制 Chatelain C et al Benign Prostatic hyperplasia 2000 PREDICT研究 Prospective European Doxazosin and Combination Therapy Trial 前瞻性 随机 双盲 对照研究 试验中心 法国 德国 意大利 荷兰 比利时 卢森 堡 英国的90个试验中心 Kirby R et al Urology 2003 61 1 119 126 试验设计 Kirby R et al Urology 2003 61 1 119 126 1 结果 IPSS与基线值的改变 多沙唑嗪 n 249 非那雄胺 n 237 多沙唑嗪 非那雄胺 n 261 安慰剂 n 252 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 8 3 0 4 6 6 0 4 8 5 0 4 5 7 0 4 p 0 0001 vs 安慰剂 p 0 01 vs 非那雄胺 Kirby R et al Urology 2003 61 1 119 126 结果 Qmax与基线值的改变 多沙唑嗪 n 236 非那雄胺 n 228 多沙唑嗪 非那雄胺 n 252 安慰剂 n 245 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 3 6 0 3 1 8 0 3 3 8 0 3 1 4 0 3 4 5 p 0 0001 vs 安慰剂 p 0 0001 vs 非那雄胺 Kirby R et al Urology 2003 61 1 119 126 急性尿潴留及TURP的发生率 多沙唑嗪 n 275 非那雄胺 n 264 多沙唑嗪 非那雄胺 n 286 安慰剂 n 269 急性尿潴留0 0 1 1 0 0 1 5 TURP0 4 1 1 0 0 2 6 急性尿潴留 或TURP 0 4 1 9 0 0 2 6 Kirby R et al Urology 2003 61 1 119 126 在一年的治疗中 多沙唑嗪改善BPH症 状和尿流率显著优于非那雄胺 联合治疗并不能提高多沙唑嗪单药治疗 的疗效 三种治疗方案都良好耐受 联合用药的 不良事件多于单独用药 非那雄胺未体现出减少AUR和手术的特 点 PREDICT 结论 Kirby R et al Urology 2003 61 1 119 126 PREDICT 带来的疑问 经过一年的治疗中 非那雄胺的疗效与 安慰剂等同 在 1受体阻滞剂的基础上加用非那雄胺 并不增加疗效 这些结果是否与其它试验的结果一致 MTOPS研究 Medical Therapy of Prostatic Symptom 规模最大 时间最长的BPH药物治疗研究 研究 1受体阻滞剂 5 还原酶抑制剂 两 类药物联合应用的长期疗效 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 试验设计 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 第一终点 检测药物治疗是否能够阻止或延缓BPH的临床进展 临床进展的定义如下 AUA症状评分增加4分以上 发生AUR 尿失禁 因BPH导致的肾功能不全 反复尿路感染 Define as the time from randomization to the first occurrence of any of the five BPH progression events defined above 临床方案 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 第二终点 需要BPH相关的侵入性手术 评估AUA症状评分 Qmax QoL 等 临床方案 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 PSA基础值与终点事件的关系 每100患者年 中的终点数 PSA4 0 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 P 0 001P 0 001 前列腺体积基础值与病情进展 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 BPH临床进展 第1年的结果与PREDICT相似 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 联合治疗的终点发生率最低 5 5年 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 34 39 66 危险性下降 多沙唑嗪 非那雄胺 联合治疗 治疗4年后AUA评分的改善 安慰剂 多沙唑嗪 非那雄胺 多沙唑嗪 非那雄胺 AUA评分较基线值的改变 多沙唑嗪显著优于非那雄胺 P 0 002 联合治疗显著优于单药治疗 P 0 05 McConnell etc NEJM 2003 349 2387 2398 治疗4年后Qmax的改善 安慰剂 多沙唑嗪 非那雄胺 多沙唑嗪 非那雄胺 Qmax较基线值的改变 mL s 多沙唑嗪优于非那雄胺 联合治疗显著优于单药治疗 P40ml PSA水平 4ng ml 其他因素 如年龄 经济能力等 总结 BPH的药物治疗 Ji Youl Lee et al BJU June 2004Ji Youl Lee et al BJU June 2004 BPH的药物联合治疗 BPH OAB 1受体阻滞剂 M受体阻滞剂 前言 BPH药物治疗 Class ceiling 估计 50 的由BPH导致BOO患者会出现 OAB症状 有研究提示为30 60 BOO导致的膀胱压力增高是OAB的主要原因 blocker改善IPSS约5 6分 5 inhibitor 约3 4分 联合治疗约6 7分 Class ceiling 试验设计 美国和韩国两个中心 前瞻性研究 入选204有症状的BOO患者 排除标准 PSA 6ng ml 曾做过手术 或正在使用 受体阻滞剂 M受体 阻滞剂 非那雄胺 有心 脑 肾疾病 糖尿病的患者 Ji Youl Lee et al BJU June 2004 试验设计 进一步检查 IPSS DRE和试验室常规检查 尿常规 PSA 肌苷等 特殊检查 压力 流率测定 PVR 通过TRUS 60名PVR 150ml的患者被排除 最终入选144名患者 Ji Youl Lee et al BJU June 2004Ji Youl Lee et al BJU June 2004 试验设计 通过尿动力学检查 10cmH2O为区分 BOO及BOO合并OAB的标准 所有患者使用多沙唑嗪 可多华 Cardura 2 4mg治疗3个月 如果 IPSS减少3分以上作为有效标准 否则 加用tolterodine 2mg Bid 2个月 评价各组治疗效果 具体分组情况见后 Ji Youl Lee et al BJU June 2004 患者基线情况 5353 的患者是单纯 的患者是单纯 BOOBOO 4747 的患者的患者 同时有同时有BOOBOO合并合并 OABOAB BOO OABBOO OAB患者年患者年 龄显著偏大 龄显著偏大 IPSSIPSS 评分更高评分更高 PSA PSA QQmaxmax PVR PVR无无 显著差异显著差异 Ji Youl Lee et al BJU June 2004 试验结果 144 76 53 68 47 1616 2121 6060 7979 2424 3535 4444 6565 Yes Yes No No 6 37 6 37 3232 7373 副作用分析 头晕 体位性低 血压 口干 因口干 停药 AUR 可多华2 3 144 1 3 2例 000 可多华 tolterodin e 27 16 60 2例2例 Ji Youl Lee et al BJU June 2004Ji Youl Lee et al BJU June 2004 两例两例AURAUR患者停用托特罗定并留置尿管患者停用托特罗定并留置尿管2424小时后均缓解 小时后均缓解 结论 对于单纯BOO和BOO合并OAB 可多华 单用及联合治疗总体疗效85 可多华对单纯BOO患者疗效达79 对BOO合并OAB患者 联合治疗可以提 高疗效73 联合治疗的安全性更高于托特罗定单药 治疗 No Answer Ji Youl Lee et al BJU June 2004Ji Youl Lee et al BJU June 2004 BPH 药物治疗 Add OAB MedicationContinue FailureFailureSuccessSuccess BPH的药物联合治疗 BPH ED 1受体阻滞剂 PDE5还原酶抑制剂 De Rose AF et al International J of Importence Research 2002 14 50 53 年龄 年龄 LUTSLUTS与性功能的下降与性功能的下降 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 50 59 岁60 69岁70 79岁 IPSS 0 IPSS 1 7 IPSS 8 19 IPSS 19 每月进行性行为的次数 8 58 5 7 67 6 6 66 6 4 94 9 5 75 7 5 75 7 4 64 6 3 73 7 4 04 0 3 53 5 2 62 6 1 71 7 MSAM 7MSAM 7在在7 7个国家的调查个国家的调查 Age effect LUTS effect LUTS effect LUTS effect 可多华对性功能有改善作用 JOHN M FITZPATRICK and FRAN OIS DESGRANDCHAMPS 2 0 0 5 B J U 可多华与万艾可具有协同作用 海绵体的收缩受到两方面的调节 交感神经通过去甲肾上腺素抑制勃起作用 非肾上腺素能系统通过NO起到血管扩张的作用 万艾可抑制5 磷酸二酯酶 促进NO的释放 多沙唑嗪可通过抑制交感神经 拮抗去甲肾上 腺素的抑制作用 万艾可与多沙唑嗪联合治疗ED具有合理性 万艾可和可多华联合 治疗非器质性ED的探索性试验 60天 De Rose AF et al International J of Importence Research 2002 14 50 53 非器质性DE 万艾可治疗效果不佳 入选试验 n 28 万艾可 安慰剂万艾可 可多华 IIEF 万艾可和可多华具有协同作用 IIEF基础值 6 10IIEF基础值 11 16 De Rose AF et al International J of Importence Research 2002 14 50 53 注 有其他研究显示 与 1受体阻滞剂合用时 万艾可的剂量如果超过25mg 部分患者有出现低血压的可能 故服用 受体阻滞剂后4小时内应避免服用50mg或100mg的万艾可 25mg不受限制 结论 对于BPH伴ED患者 联合应用可多华与 西地那非可以改善LUTS及ED症状 Take Home Messages BPH 1受体阻滞剂首选 PSA 4 0ng ml 体积 40g 1受体阻滞剂 5 还原酶抑制剂 多沙唑嗪 非那雄胺 BPH O