1胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有 40多年了。其中的 IGF-最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。 一、IGFs 基础生化和生理作用 胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(Ins) 、IGF-、IGF-。人类 IGF-基因位于 12号染色体，IGF-基因位于 11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌IGFs，但循环中的 IGFs则主要是由肝脏分泌的。IGF-是 70个氨基酸的单链多肽，分子量 7649，和胰岛素原有 50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素 C肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在 pmol水平；IGF-在循环中的浓度在 nmol水平(人约为25nmol/L)。IGF- 和 IGF-有 70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约 100nmol/L)。血中 IGFs只有 1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding 2protein, IGFBP)结合，这种蛋白调节 IGFs作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链 IGF-，它的 N端较正常 IGF- 少 3个氨基酸，这样它和 IGFBP的结合力降低，其生物学活性比正常 IGF-要大。 IGFs通过 IGF受体起作用。IGF 受体有 3种：IGF-受体、IGF-受体和 IGF/Ins杂合受体。IGF- 受体基因位于 15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由 2个 亚基(706 个氨基酸，相对分子质量约 140000)和 2个 亚基(626 个氨基酸，相对分子质量约 95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。 亚基位于细胞外，是配体结合部位，对 IGF-的亲和力较高(Kd 0.21.0nmol/L)，对 IGF-的亲和力要低 215 倍，对胰岛素的亲和力则要低100 1000倍。 亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-(insulin receptor substrate- IRS-) ，IRS-再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。IGF-受体 (也是 6-磷酸甘露糖的受体 )和 IGF-受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-受体对 IGF-的亲和力很高(Kd 0.0170.7 nmol/L)，对 IGF-的亲和力要低500倍，几乎不结合胰岛素。它介导 IGF-的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。IGF/Ins 杂合受体，能和胰岛3素及 IGF- 结合，对 IGF- 的亲和力和 IGF- 受体相似，对胰岛素的亲和力则要低 1550 倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种 IGFs大多和 IGF-受体结合，在浓度较高时，胰岛素和 IGFs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和 IGF-受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而 IGFs主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。本世纪 80年代中期到 90年代初，成功地克隆了 IGFBP1-6并弄清了它们的氨基酸序列，它们有 35%的序列是相同的1 。最近又发现了至少四种 IGFBP(IGFBP7-10)，它们和 IGF的亲和力较前几种 IGFBP要低。IGFBP 主要作用有：(1) 调节 IGFs的作用；(2)在特定的细胞基质中储存 IGFs；(3)不依赖 IGF而发挥作用1 。IGFBP主要在肝脏合成，只和 IGFs结合，而不和胰岛素结合。IGFBP中，IGFBP-3 结合血清中 75%80%的 IGFs。 某些 IGFBP和胰岛素样生长因子的亲和力要比 IGF受体更强，因而可阻止 IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低 IGFBP对 IGFs的亲和力，增加游离 IGFs浓度，这样 IGFs和 IGF-受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。 4IGFs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到 IGF-及其受体。它是着床 前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而 IGF-基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996 年，Woods 等2 报道了一例 IGF-基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重 1.4Kg(比正常均值低 5.4s)，身长 37.8 cm(比正常均值低 3.9s)。出生后 IGF-对调节生长有重要作用，而 IGF- 的生理作用还不清楚。 GH/IGF-轴正常时：生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏 IGF- 基因的表达从而促进 IGF- 的合成和释放；IGF-反馈抑制垂体生长激素的释放。血清 IGF-的浓度和血清生长激素水平在 24小时内大致平行。肝脏如何调节 IGF-的合成仍不清楚。IGF-能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用。 器官、组织局部也可产生 IGFs。它们通过自分泌、旁分泌的5方式发挥作用。这种局部的 IGFs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。在肾脏，IGF-扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现：IGF-在慢性肾衰可延缓肾衰进展；在急性肾衰，能加速肾功能的恢复3 。 局部 IGFs仅部分地受生长激素调节。骨中 IGF-的产生受GH、甲状旁腺素(PTH)和性激素调节。而在生殖系统，性激素是局部 IGF-生成的主要调节因子。 二、病理状态下 IGF系统的改变 1.IGF-：多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清 IGF-浓度。出生时，其浓度是低的，在儿童和青春期逐渐增长，20 岁以后开始下降。这些变化和 GH的释放是平行的：GH 不足时，血清 IGF-浓度降低，而 GH分泌过多时，IGF-浓度增高。尽管肢端肥大症的临床特征和血清 IGF-浓度并非紧密相关，但测定血清 IGF-在诊断 GH不足和肢端肥大症仍是有用的。 6营养状态影响 IGF-浓度，它是循环和组织 IGFs系统的重要调节因子4 。空腹和营养不良时，尽管生长激素正常或升高，但血清 IGF- 水平降低，肝脏、肠道等组织 IGF- mRNA及 IGF-水平降低。这是由 GH抵抗、IGF-基因转录和翻译缺陷及mRNA不稳定等引起的。进食和营养状态的改善能恢复 IGF-水平。营养状态影响生长激素和 IGF-的治疗作用。在其它状态，如严重创伤和败血症时，也有 GH抵抗，此时血清 IGF-浓度也降低。 在 1型、2 型糖尿病，GH/IGF-轴是异常的， GH增高、IGF-降低 5 。在 1型糖尿病，肝脏对 GH抵抗，肝脏 IGF-产生减少；而同时 IGFBP-生成增多，IGFBP-能结合并抑制 IGF-发挥作用。这样 IGF-作用降低反馈性地引起了生长激素增高。GH释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。同时 IGF-作用降低也导致了幼年或青少年起病的 1型糖尿病患者生长发育迟缓。在控制不佳的 2型糖尿病，也同样存在 GH的高释放，拮抗外周组织胰岛素的作用。在任何一种糖尿病，给予 IGF-都可以改善血糖控制，并通过降低血清 GH来改善胰岛素抵抗。此外，在 2型糖尿病病人，IGF-能减少胰岛素的分泌，防止高胰岛素血症，从而提高胰岛素受体的表达。 7IGF-是调节骨细胞功能和代谢的重要因子，如：它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟及补充6 。IGF-可能介导 PTH的作用。骨质疏松的病人，血清 IGF-水平降低，IGF- 水平和骨密度相关6 。最近有研究发现 1型糖尿病患者的骨质减少可能和 IGFs系统异常有关7 。 2.IGF-8 ：一些非胰岛细胞肿瘤分泌：“大 IGF-” ，而引起低血糖。这些肿瘤分泌的是 IGF-前体，分子量较 IGF-大。它抑制生长激素的释放；同时，受 GH调节的 IGFBP-3和酸不稳定性蛋白亚单位(acid labile subunit, ALS)减少， IGF-IGFBP3-ALS减少(这种复合体可阻止 IGFs穿过血管壁) ；“ 大 IGF-”本身和IGFBP3、ALS 形成复合体的能力较差。这些都使血中游离的“大IGF-”浓度增高。另外，肿瘤还分泌 IGFBP-2，它能携带“大 I GF-”穿过血管壁，进入组织，产生低血糖。肿瘤切除或放疗减少 IGF-的过多分泌，能改善低血糖症。 三、IGF-的治疗应用 8IGF-具有广泛的生物学效应，它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。在禁食时，它可逆转负氮平衡，阻止肌肉蛋白分解。因此 IGF-被提出用于治疗 GH不敏感综合症(Laron型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、GH 抵抗。广泛的生理作用为 IGF-作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础，但这也在一定程度上促成了IGF-副作用的发生。 1.GH不敏感综合症：由 GH受体异常引起的 GH不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。血清 IGF-、IGFBP-3 降低，GH增高。因 GH受体异常，它对外源性 GH不敏感。用 IGF-治疗 GH不敏感综合症的最初研究是由 Laron等对有此综合症的 5名儿童进行的9 。至今，已有较多以 IGF- 有效治疗 GH不敏感综合症的报道。 某些患者在使用 GH的过程中，可能发生 GH抗体。这时用IGF-治疗，身高增长速度增加，和 GH不敏感综合症的治疗相似。另外，有研究表明，原发性身材矮小者，也存在 GH受体及受体后异常，如果对此要进行治疗，用 IGF-治疗可能比用 GH好10 。因为和 GH相比，IGF-治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风9险。 2.糖尿病和胰岛素抵抗：1 型糖尿病患者：GH 抵抗，IGF-降低，且常有一定的胰岛素抵抗。因此 IGF-被提出和胰岛素联合应用，以治疗控制较差的青少年 1型糖尿病。小剂量 IGF-皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、C 肽和GH水平11 。对 1型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药，大剂量的 IGF- 可控制代谢紊乱，恢复胰岛素的敏感性。Anton-Lewis曾先后报道 3例此类病人的治疗情况12 。其中 1例为 16岁的女性，每小时 1000U的胰岛素用量都不能控制血糖，纠正酮症。用 rhIGF-治疗前，血糖 41.8mmol/L,pH 7.29，血胰岛素1550mU/L，血酮体强阳性。用 rhIGF-100g/kg 静脉注射(iv)，45分钟后再用 rhIGF-100g/kg iv，再 45分钟后用 rhIGF-500g/kg iv。20 分钟后，血糖 8.8 mmol/L, pH 7.4，血酮体阴性。之后每周一次 rhIGF- 500g/kg iv，胰岛素的敏感性也渐恢复。该作者认为：在这种情况下 rhIGF-要达到 1mol/L的血浆水平才有疗效。 在一项为期 5天的针对 2型糖尿病患者的研究中， IGF- 120g/kg bid降低空腹血糖水平达 30%，而 C肽和胰岛素降低程10度超过 50%，同时显著降低空腹血清甘油三酯水平13 。在停用I