新生儿溶血病 HemolyticDiseaseoftheNewborn HDN 最初的报告 1609年一个法国的助产士第一次报道了发生在一系列双胞胎身上的新生儿溶血病 1932年 Diamond及其同事报道了新生儿溶血病和有核红细胞增多 黄疸 贫血 水肿等症状之间的联系 因此该病又被称为 胎儿幼儿红细胞增多症 1940年 在Landsteiner和Weiner发现了Rh血型之后 Levine确定了该病的病因 此理论于1953年由Chown对Rh溶血病的研究进一步确认 新生儿溶血病 简称HDN 是指母婴红细胞血型不合 胎儿和新生儿的红细胞被母亲的IgG血型抗体包被 并在婴儿的网状内皮系统内受到破坏的免疫性溶血性疾病 这种疾病在临床上有多种表现 可以从子宫内死亡到只有血清中可以检测出来 而新生儿健康 引起新生儿溶血的其它原因 红细胞酶异常G 6 PD酶缺乏红细胞形态异常 球型 口型 镰刀型感染 败血症血小板 粒细胞同种免疫性溶血症病毒感染 风疹 CMV B19 红细胞溶血过程 被抗体致敏的胎儿细胞在网状内皮系统特别是脾脏中与巨噬细胞形成 玫瑰花结 这些致敏了抗体的红细胞在巨噬细胞以及NK淋巴细胞分泌的溶菌酶作用下发生溶血 溶血过程不依赖补体系统的参与 可能有部分血管内溶血 发病机制 Etiology Pathogenesis 母婴血型不合孕妇母体IgG类血型抗体通过胎盘进入胎儿体内胎儿红细胞被母亲的同种抗体包被 这抗体是针对胎儿红细胞上父源性的抗原被抗体包被的红细胞被破坏 造成胎儿发生以溶血为主要损害的一种被动免疫性疾病 母婴血型不合 母婴间红细胞血型同种免疫作用当胎儿从父方遗传下来的显性抗原恰为母亲所缺少时 通过妊娠 分娩 此抗原可进入母体 刺激母体产生免疫抗体 或母亲体内存在针对父方血型抗原的 天然抗体 胎儿红细胞正常不能通过胎盘 仅在妊娠或分娩胎盘有破损时 绒毛血管内胎儿红细胞才能进入母体 并根据进入的量 致敏次数 影响到抗体产生的多少及最后引起胎婴儿溶血的轻重等 抗体经胎盘进入胎儿体内 IgM抗体分子量较大 19S 球蛋白 为完全抗体 不能通过胎盘 而IgG抗体分子量较小 7S r球蛋白 为不完全抗体 能通过胎盘 故只有IgG血型抗体能通过胎盘屏障最终导致新生儿溶血病 孕12周后针对胎儿的IgG抗体开始产生 IgG是唯一能够通过胎盘的免疫球蛋白理论上 凡是以IgG性质出现的血型抗体都可以引起新生儿溶血病思考 你认为哪些红细胞血型可以引起新生儿溶血症 引起HDN的血型抗体 可造成新生儿溶血的抗体 ABO系统Rh系统 D E c Ce cE e C Kell系统 Kandk Duffy系统 Fya Kidd系统 JkaandJkb Diego系统 Dib Wra Wrb MNSs系统 M N S ands ABO血型抗体为天然抗体 无需经过明显的免疫刺激 即可能生下HDN婴儿 Rh血型抗体为免疫性抗体 往往需要经过免疫刺激 引起HDN的血型抗体 ABO新生儿溶血病的特点 ABO血型系统引起的新生儿溶血病的比例比其它血型系统如Rh系统多 ABO溶血病以母亲为O型 子女为A型或B型的发病率为最高 ABO新生儿溶血病在第一胎时也可以发病 病情较轻 一般不需要换血治疗 发病率 3 4 ABO新生儿溶血病发病率 ABO新生儿溶血病发病率 主要发生于母亲O型 父亲不配合时 A B或AB型 21例随机孕妇O型 丈夫不配合型中捡出7例ABO HDN 检出率33 以母亲O型 父亲不配合的组合占人群总数20 计算 忽略母亲是A型和B型的情况 ABO HDN至少占新生儿总数6 6 ABO新生儿溶血病的严重性 数据来自上海儿童医院近10年总结资料 影响ABO溶血病严重程度的因素 新生儿抗原的强弱与母体内相应IgG抗A或抗B的效价有关IgG亚类不同等有关胎盘的屏障作用血型物质的含量 新生儿抗原的强弱 新生儿ABO血型抗原较成人弱 红细胞上结合抗体的位点较少 胎儿5 6周时ABO抗原可以检测 但直至出生时抗原发育仍不完全 A型和B型新生儿的抗原数量约为成人1 3 O型新生儿H抗原约为成人1 5 新生儿红细胞上抗原与抗体的亲和力也比成人弱 IgG抗 A 抗 B O型母亲的相应IgG抗体效价 64时有可能发生ABO溶血症O型母亲的相应IgG抗体效价 256时发生ABO溶血的可能性大 母亲相应IgG抗体效价持续上升4倍 胎儿受害可能性大根据IgG抗A 抗B效价预测ABO HDN准确率大约50 孕母血型抗体滴度与新生儿贫血的关系 一般情况下 母亲抗体效价越高 引起HDN的可能性越大 与疾病的严重程度呈正相关 但是不能以母亲体内IgG性质抗体效价的高低来判断新生儿溶血病的发病与否和严重程度 新生儿ABO溶血病发生以及高胆红素血症的程度与母体内的IgG抗A B 的效价有一定关系 当母体抗体效价 64时 有可能使ABO血型不合的婴儿受害 若抗体效价随着孕期增加而增加 就应进行治疗 但有些病例母亲有针对胎儿的血型抗体且效价 64 有的甚至达到1024以上 而临床仍无明显的症状 这种现象有的学者认为与红细胞上结合血型抗体的亚型有关 IgG亚型 IgG亚型 IgG1 2 3 4IgG抗体与红细胞结合后激活补体的能力顺序为IgG1 IgG3 IgG2 IgG4 因此当红细胞上结合IgG2 IgG4抗体的时候不引起溶血反应 只有结合IgG1 IgG3的时候才可能引起溶血反应 IgG亚型 IgG1通过胎盘时间较早 形成胎内红细胞破坏IgG3通过胎盘较晚 形成猛烈的ABO HDNIgG2不会介导红细胞的破坏IgG4一般亦不造成红细胞溶血 同时 有实验证实 IgG1通过胎盘的能力最强 且胎儿IgG1浓度大于母亲 提示IgG1存在主动的胎盘转运机制 最近国内亦有报道母体血清IgG1和IgG3的含量 尤其是IgG1的含量与ABO血型系统的新生儿溶血病发病密切相关 新生儿血清中IgG亚类 孕妇血清中IgG亚类 胎盘的作用 胎盘的屏障作用 胎母之间仅有绒毛膜一层合体细胞将胎儿的血管与母体的血管分隔开来 随着胎盘的不断生长和胎盘表面扩张使合体细胞层变薄 当有小的渗漏时 胎儿红细胞即可进入母循环中 同样母体的红细胞亦可反向经胎盘进入胎儿循环中 使他们之间互相免疫 这为母子间同种免疫性溶血的发生创造了条件 目前母亲IgG通过胎盘屏障主动转运到胎儿血中的确切机制还不楚 胎盘上的受体IgG FcRs 在其中可能起决定性作用 已知的Fc Rs分为4种类型Fc Fc Fc 和FcRn 胎盘在IgG运输中的作用 血型物质的含量 ABO血型抗原不单独存在于红细胞上 也存在于其他细胞上及体液中 因此 体液或其他组织上的A或B抗原也可能与部分抗A或抗B抗体发生作用 为什么ABO血型不合人群较多 引起HDN较少 且病情较轻 新生儿ABO血型抗原较弱 胎儿红细胞表面抗原结合抗体量较少 不会引起明显的溶血反应 患ABO溶血病的新生儿红细胞对Coombs直接试验的反应较弱或阴性 也可以表明这种细胞上的抗A或抗B抗体数量很少 血型物质的中和作用 ABO血型抗原不仅存在于红细胞上 还存在于体液及其他组织上 胎儿体液及其他组织中的血型抗原中和了来自于母亲的血型抗体 避免血型抗体结合到红细胞上造成红细胞的损伤 与母亲ABO血型抗体的效价有关 485例孕妇产前血清抗A B IgG效价测定结果 其他的原因 IgG亚类 是否与O型血孕妇血型抗体IgG的亚类有关 如O型血孕妇IgG1 3亚类较少 而IgG2 4亚类较多 红细胞的溶血机制 胎盘对IgG的转运机制 多次妊娠是否增加ABO溶血病的发病率 以及增加ABOHDN的严重程度 可能由于食物或外来物质中有类似ABO抗原的物质 O型人早已被A及B抗原致敏 因此在第一次妊娠时即可发生ABO溶血病的机会与多次妊娠发生的机会差不多 多次妊娠并不增加ABO溶血病的发病率 Rh血型不合引起HDN Rh新生儿溶血病 往往发生在Rh抗原阴性母亲体内有抗体 且胎儿Rh抗原为阳性时 RhHDN是由于母婴Rh血型不合所致的Rh免疫抗体作用于胎儿红细胞造成的高胆红素血症 大部分发生于Rh阴性母亲第二次怀有Rh阳性胎儿的时候 Rh新生儿溶血病的特点 一旦发病 病情往往较重孕妇的第一个Rh不合的婴儿时常常是不受影响的孕期免疫母体已产生Rh抗体的情况外祖母学说ABO不合对Rh免疫作用的影响 Rh新生儿溶血病的严重性 数据来自上海儿童医院近10年总结资料 此病一般影响第二胎以后的胎儿 而第一胎常常不受影响 Rh阴性母亲由于其他因素接触Rh阳性血液产生抗体 第一胎也可能产生HDN Rh新生儿溶血病的免疫 初次免疫 1mLRh RBC可以使15 Rh 孕妇免疫250mlRh RBC可以使70 Rh 孕妇免疫 Rh新生儿溶血病一般第一胎一般不发病 由于胎儿红细胞在妊娠期经胎盘进入母体的数量常常不多 不足以引起产生抗体 抗体的产生需要2 6个月 且妊娠时伴有类固醇及其他因子增高 可抑制孕妇的初次免疫应答 胎儿红细胞进入母体较多发生在妊娠末期或临产胎盘剥离之时 第一胎胎儿娩出时 仅处于原发免疫反应潜伏期阶段 即使产前已发生原发免疫反应者也由于抗体弱 水平低等特点 第一胎的发病率很低 穿刺 感染等会造成第一胎新生儿溶血发病率增高 孕产期免疫 在妊娠足月时 会产生所谓的 经胎盘出血 血量从微量到10毫升或更多 另外 羊膜穿刺 剖腹产 死胎 流产都增加了胎儿红细胞漏入母体循环的危险 从而启动了孕妇的免疫应答 在产后6个月内 大约7 的Rh阴性妇女产生了可测得到的抗体 带有Rh抗体母亲的情况 当经产或因输血而产生抗体的妇女 在以后妊娠Rh阳性胎儿时 大约在24周开始有少量的胎儿红细胞经胎盘进入母体 由于这是第二次免疫 使孕妇记忆细胞产生回忆 因此可使孕妇抗体的效价不断增高 外祖母学说 孕妇Rh阴性 孕妇自己在胎儿时期 其母亲 外祖母 的Rh阳性红细胞经胎盘反向流入胎儿 孕妇 体内而发生了初次免疫反应 当孕妇第一胎妊娠Rh阳性胎儿时 进入孕妇体内的胎儿红细胞刺激孕妇已致敏的淋巴细胞 引起免疫性回忆反应 产生足够Rh抗体 即可导致第一胎发病 引起Rh溶血病的抗体 大部分Rh新生儿溶血病系HDN发生在孕妇是Rh阴性的情况 汉族人大约60 与D抗原有关Rh阳性的母亲也可能发生HDN 这是由于母 婴的C c E e等抗原不合所产生免疫反应的结果 汉族人RhHDN中约37 与抗E有关 其它抗体引起的HDN机率较低 母亲为Rh阴性 胎儿为Du型也可发生RhHDN 近年上海地区引起HDN的Rh抗体 数据来自上海血液中心以及上海儿童医院Rh抗原强弱的次序为D E C c e d ABO系统对Rh HDN的作用 对于初次生育Rh阳性孩子的Rh阴性母亲ABO配合时有16 的可能被免疫ABO不配合时有2 的可能被免疫流产造成免疫的可能性约为2 5 ABO不配合时 红细胞在母体内被迅速破坏 较难激发母体对Rh系统抗体的免疫反应 ABO不合对Rh免疫作用的影响 当胎儿ABO血型与孕妇不合时 可以减少Rh新生儿溶血病的发生 这是由于胎儿红细胞进入孕妇体循环后 因为ABO血型不合 先遭到孕妇体内抗A 抗B的破坏 从而减少了Rh抗原的免疫作用 影响Rh HDN严重程度的因素 母婴ABO血型进入母体的Rh阳性红细胞数量进入母体的Rh阳性红细胞数量0 1ml 发病率22 引起溶血的阳性红细胞数量最少为0 03ml 胎儿早剥 异位妊娠 羊膜穿刺等增加胎儿血液进入母体的机会 影响Rh HDN严重程度的因素 母体内存在的IgG类抗Rh抗体浓度和Rh HDN关系密切效价 64预后好效价 256预后差有别于ABO HDN 新生儿Rh抗原已经发育成熟 结合抗体能力强 思考 是不是Rh阴性母亲怀Rh阳性胎儿时候 如果怀孕初期体内没有抗体 就一定不发生新生儿溶血 RH阴性母亲怀RH阳性胎儿次数越多 新生儿溶血病情会不会越严重 RhD阴性母亲第一胎的病死率为6 第二胎为29 第二胎以后病死率不会明显增加 除极少数患者外 ABO血型系统抗体均不会引起严重的HDN Rh及其它