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1药物动力学参数估计的非线性加权最小一乘法作者:李进文 孙燕 陈朝辉 曾平【摘要 】 提出了药物动力学(PK)参数估计的非线性加权最小一乘法(ML1)。目标函数意义为使加权绝对残差和或相对平均绝对误差(AARE)趋于最小。采用的遗传算法(GA)对目标函数性质几无要求,易得全局优化参数估计值,且稳健性好。应用 GA 作 PK 模型参数估计,效果较佳。 【关键词】 药物动力学参数估计 稳健性 权重 遗传算法在目前的文献1 4中,药物动力学 (PK)模型拟合时的目标函数 Q 一般为:minQ=Wi2i (i=1,2,3,n)(1)式 (1)中,Q 为残差或加权残差平方和;Wi 为权重(一般为1,1 Ci 或 1C2i 等);i 为残差即药物浓度测定值与相应 PK 模型(参数为 j,j=1,2,3,p,p 为独立参数个数)计算值或预测值之差,i 独立同分布,i 的期望即均值为零,各点的 i 方差相等或近似相等均为 2(此时不需加权或可认为需加权,只是 Wi 均为 1)或不相等分别为 2i(此时需加权处理) ;n 为样本含量即药 (C)时(t) 数据对2个数。根据非线性最小二乘法(LS)及最优化原理,使 Q 趋于最小值,则得到欲求 PK 参数 的 LS 估计值。一般地,Ct 曲线高低浓度相差较大,可相差数倍、数十倍乃至数百倍、在绝大多数情况下,各 i 方差 2i 不相等或差异较大,故PK 模型拟合时必需作加权处理,否则,低浓度数据的作用将会被忽视,常会出现低浓度处的拟合结果失真,拟合曲线与观察点有较大差距。作加权处理后,不但可在一定程度上解决上述问题,而且增强了 LS 估计的稳健性5 。这是 PK 模型参数辨识的一个显著特点。在估算 PK 参数时,如何选择 Wi,在实践和理论上都是一个重要问题,但目前尚无统一的办法加以解决。只能按数据的实际情况,以及在不同权重下拟合后,考察并比较各自的一些统计学指标,择优选取。作者认为,以式(1)为目标函数,由于其固有的缺陷,无法统一Wi。因此,我们所用的目标函数(见式 2),意义明确,权重统一,而且用基于 Matlab 的遗传算法(GA)6 ,7 作参数估计,对目标函数的性质几无要求,稳健性更强,易得全局优化的参数估计值,从而解决了式(2)的计算问题。1 原理与方法3定义目标函数 J 为:J(j,t)=(Wi|i|)=(1Ci|i|)min (i=1,2,3,n,n 为观察点数)(2) 式(2) 中,Wi 及 i 含义: Wi 为权重,因不能得到“最优”权重,故只能寻求“较优”权重。原则是:对大的|i|,应予小的权重;对小的|i| ,应予大的权重。若 Wi=1,则式(2)为最小绝对残差和即最小一乘(L1) ,该法未对|i|加权,实际上把各|i| 的重要性同等看待,不尽合理;若Wi=|i|,则式(2)为最小残差平方和即普通最小二乘(LS),实际上是对大的|i|,予大的权重,对小的|i| ,予小的权重,这显然更不合理。结合药物动力学及体内药物测定的特点,一般地,药物浓度高时,|i|大;药物浓度低时,|i| 小。假定数据的误差 |i|与数据的大小 Ci基本成比例变化,故取 Wi=1Ci 较为合理。 i 为观测值与似合值之差即残差:i=Ci-F(j,t) (j=1,2,3,p,p 为独立参数个数)(3)式 (3)中,Ci-t 为药物实验观测值 时间数据, F 为一非线性函数即具有 p 个独立参数 j 的已知 PK 模型的似合值或预测值,n 为样本含量即药物(C) 时间(t)实验观察点数。因 i0,故每个 i 取其4绝对值。从权重的角度理解式(2),|i|为误差( 残差 )i 的绝对值,对于大的误差,应给予小的权重;对于小的误差,应给予大的权重。这样|i|的权重为 1Ci 是恰当的。故式(2)可视为使加权绝对残差和趋于最小(加权最小一乘 WL1)。F(j,t)为一非线性函数,因而式(2)为非线性 WL1。从误差或预测精度角度理解式(2),J 为拟合值与观测值的相对误 差之和。J 越小,则总相对误差越小。由于对 ct 数据而言,实验点数 n 已知,故平均相对误差亦越小,表明拟合效果较佳。因此,式(2)亦可理解为使用相对平均绝对误差(AARE)8,9 趋于最小。根据最优化原理,求得使 J(j,t)趋于最小值时的 j 的估计值,即为欲求 PK 参数估计值。但对式(2) 编程计算是困难的,应用基于Matlab 的遗传算法 (GA)可较易解决所面临的问题。GA 在解决优化问题时,具有许多优点如全局搜索与寻优、稳健性好、不受优化函数连续可微的约束、不依赖于梯度信息、不要求优化函数导数必须存在、对目标函数的性质几无要求、搜索具有探索性或启发性等。因此,这里采用 GA 搜索目标函数式(2)的参数 j的最优化估计值。方法如下:5在 P4 计算机及 Matlab 7.0 平台上,首先根据式(2)或(3) ,编制适应度函数即目标函数,然后利用遗传算法与直接搜索工具箱有关函数,设定适当运算参数值及 PK 参数的大致初始范围。一般数分钟内即可得到目标函数近似最小值及 j 估计值。2 结果2.1 实例大鼠按 30mg/kg 静脉注射盐酸川芎嗪,体内 PK 过程呈开放 2房室模型10 。不同时间的血浆药物浓度平均值及拟合结果见表1。表 1 血药浓度(C) 时间(t)实验数据及用遗传算法按不同目标函数(OBJ)拟合后结果(略)由表 1 可见,以式(2) 为目标函数,拟合后相对平均绝对误差最小,表明本法预测精度高。2.2 数值模拟试验用常见静脉注射 2 房室 PK 模型 C=A*exp(-*t)+B*exp(-*t),设定参数真值后拟合结果见表 2。表 2 模拟 Ct 数据及用遗传算法6按不同目标函数(略)由表 2 可见,在只有一个异常点 C(1.5)为+20% 误差时,本法拟合精度最高,参数估计值与设定真值最为接近,表明本法有较强的稳健性和可靠性。其他数值模拟试验亦证明了这一点。3 讨论由上述分析及结果可知,本研究提出的 PK 参数估计的非线性WL1 或最小 AARE 法,具有 3 个特点:首先,解决了 PK 参数估计时的权重选择问题,即把权重 Wi 统一为 1Ci;其次,本法在估计PK 参数时 LS 或加权 LS 更具稳健性;最后,目标函数或评价函数尚具有更确切涵义即使残差 i 的相对平均绝对误差或加权绝对残差和趋于最小。对式(2)作参数估计时,由于涉及绝对值运算,而 GA对目标函数性质无要求且全局优化功能强,因此,本研究均用基于Matlab 的 GA 作计算,效果极佳。而且单纯型算法作式(2)最优化计算,对参数初值要求高,常出现过早收敛,只能得到局部优化参数估计值。【参考文献】1 宋振玉. 药物代谢研究意义,方法,应用.第 1 版.北京:人民卫生出版社,1990,159165.72 凌树森. 治疗药物监测新理论与新方法.第 1 版.北京:中国医药科技出版社,2002,6972.3 曾衍霖.药物代谢动力学中的二个问题 原始数据的权重与线性数学模型中房室数的确定.药学学报,1980,15(9) :571.4 刘昌孝,孙瑞元 .药物评价实验设计与统计学基础.第 1 版.北京:军事医学科学出版社,1999,119130.5 现代数学手册 编纂委员会. 现代数学手册(随机数学卷).第 1 版. 武汉:华中科技大学出版社,2000,619 619.6 雷英杰,等.MATLAB 遗传算法工具箱及应用.第 1 版.西安:西安电子科技大学出版社,2005,146207.7 薛定宇,陈阳泉.高等应用数学问题的 MATLAB 求解.第 1版. 北京:清华大学出版社,2004 ,357 369.8 李华,胡奇英 .预测与决策.第 1 版.西安:西安电子科技大学出版社,2005,150153.89 王晓燕,等.医学预测方法的精度分析.数理医药学杂志,2001,14(5):390.10 黄志力,等.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报,1989,5(4):240.
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