1质子泵抑制剂的不良反应与药物相互作用【摘要】 检索国内外公开发行的各种医药期刊，综述质子泵抑制剂的不良反应及药物相互作用。各种不良反应相关 报道日益增多，有些甚至是致命的，如过敏性休克、横纹肌溶解、间质性肾炎导致肾衰及因影响某些治疗窗窄的药物代谢导致的风险，希望能引起临床医务工作者的注意。 【关键词】 质子泵抑制剂；不良反应；药物相互作用质子泵抑制剂（PPIS）即 H+/K+ATP 酶抑制剂，阻断胃酸分泌的最后一步，广泛应用于与胃酸相关性疾病。其中奥美拉唑（OME）1979 年合成， 1989 年上市，后来又陆续开发上市了兰索拉唑（1994 年） ，潘妥拉唑（1997） ，雷贝拉唑、埃索美拉唑等，随着 PPIS 的广泛应用，各种不良反应及药物相互作用的报道也不断增加，现分述如下。1 消化系统不良反应1.1 消化系统不良反应 主要为 PPIS 的最常见的不良反应，主要表现有腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等，发生率为 1%4%，一般不需停药，症状较轻者停药后可自行缓解。严重的腹泻偶尔导2致脱水，需要住院治疗。 但值得注意的是有关兰索拉唑引起的腹泻报道较多，mukherjee s1 报道一特殊病例，1 例 49 岁男士因胃食管反流使用兰索拉唑 30 mg，1 次/日，4 周后发生严重腹泻，每天有 1015 次水样腹泻，期间没服用其他新的药物，各项常规检查，结肠镜检查均正常，结肠活检显示有急性或慢性炎症，诊断为显微镜下结肠炎，用柳氮磺吡啶治疗 2 月无好转，但是停用兰索拉唑改用 OME 20 mg，1 次/ 日，3 d 后完全恢复，重复活检也证实恢复。Thomson RD2等也报道了因使用兰索拉唑引起的显微镜下结肠炎系列病例 6 例，均表现为长时间的水样腹泻，结肠镜显示正常，但活检发现有炎症，均于兰索拉唑停药后，腹泻停止。但重新使用又会出现。有研究认为3，4，PPIS 一般是与胞壁细胞质子泵的半胱氨酸残基 813 和 892 以 2 个共价二硫键结合，而兰索拉唑和潘托拉唑同时与半胱氨酸残基 321 结合，这样也抑制了结肠的质子泵，影响结肠液的分泌和结肠 pH 值，进而影响了胆盐的溶解性，导致腹泻。1.2 肝毒性 服用 PPIS 后可致血清丙氨酸转移酶、血清门冬氨酸转移酶等一过性升高，停药后可恢复正常。国外有报道一 62 岁的老年患者，服用 OME 17 d 后，引起暴发性肝衰竭而死亡5 ，尸检肝组织中央节坏死，确诊为急性肝功能衰竭。推测与 OME 能3诱导中央带的细胞色素 P450 混合功能氧化酶系统，从而产生毒性代谢物。因 PPIS 主要经肝脏代谢，肝功能低下的患者应慎用。2 神经系统的不良反应秦佩清6报告 1 例 50 岁男患者，给小蘗碱 30 mg，2 次/ 日和 OME 20 mg，1 次/日，2 周后患者出现精神高度兴奋，昼夜不眠，全身有针扎感，极度瘙痒，烦躁不安，呈阵发性闪电样发作。给药地西泮治疗症状好转，但皮肤症状未消失，OME 停药后症状消失。再次口服 OME，上述症状再次出现。3 过敏反应服用 PPIS 后常见的过敏反应是皮疹、红斑、及全身瘙痒，少数可见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿，还可出现危及生命的中毒性表皮坏死松懈症及过敏性休克。Fardet L 等报道 1 例潘托拉唑再次引发的过敏性休克病例7 ，1 例 42 岁男性因过敏性休克入院进入 ICU，后了解用药史为患者因反流性食管炎自行口服兰索拉唑或潘托拉唑，且过去 3 个月已有 8 次类似事件发生，为弄清原因，在 ICU 严密监控下，兰索拉唑和潘托拉唑再次分别使用，结果兰索拉唑用后无过敏反应发生，但4在潘托拉唑使用后几分钟内，病人即全身不适、瘙痒、起风疹、全身出汗、舌及眼肿胀、血压降至 60/40 mmHg，停潘托拉唑经支持治疗后恢复。Natsch S8也报道 2 例，其中 1 例对 OME 或兰索拉唑都致严重过敏反应，另 1 例对潘托拉唑过敏。作者认为各种 PPIS 之间可能有交叉过敏现象。乌普萨拉监控中心已经收到 42 例与 PPIS 相关的过敏反应或过敏性休克的报道，虽然较稀少，但临床应用这类药物时，也要注意过敏性休克发生的可能性。4 循环系统的不良反应PPIS 可引起心绞痛、心悸、心律失常、右束支传导阻滞及高血压等。王津文9报告 1 例患者静脉推注 OME 40 mg，到药液输入至 8 mL 时，患者出现剧烈心前区疼痛，伴大汗淋漓，四肢湿冷，心电图示广泛 ST 段压低，T 波倒置，立刻停用 OME，经抢救治疗后恢复。5 视力伤害张德奎10报道 1 病例，因胃溃疡服用 OME 20 mg，1 次/日，次日清晨即出现视物模糊且逐渐加重，眼科检查，眼底视网膜5色素细胞脱失，停药后逐渐好转。德国布莱梅监控中心已收到 9 例与 PPIS 有关的视力损伤的病例，其中 4 例致盲11，Aalkjer C12 研究认为，细胞内 pH 值降低可导致血管收缩。 PPIS 因抑制 H+/K+ATP 酶，降低细胞内 pH 值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。6 内分泌系统的不良反应凌明德等13报道 3 例患者，1 例 28 岁男患者，服用 OME 20 mg，1 次/日后，第 2 天即现兴奋、失眠、阴茎持续勃起，第 10 天停药后消失，第 13 天再次口服 OME，症状再次出现。另两例女患者，口服 OME 20 mg，1 次/ 日后出现月经量增多，时间延长的现象。张建志等14报道 1 例 32 岁男患者，因十二指肠球部溃疡服用 OME 20 mg，1 次/日，第 16 天时出现乳房胀痛，自觉有增大趋势，就诊于乳腺科，考虑为该药引起的男性乳房发育，停药 15 d 后乳腺恢复正常。7 泌尿系统的不良反应间质性肾炎导致急性肾功能损害公认为是 OME 治疗时的并发6症之一。1992 年 Ruffenach S15 等人首先报道了 OME 引起的急性间质性肾炎，以后报道逐年增多。从 2000-2005 年，新西兰不良反应监测中心已收到 22 例 OME 所致急性间质性肾炎，仅 2005 年就有 9 例，此外还有潘托拉唑 3 例和兰索拉唑引起间质性肾炎的报道。一般认为这一不良反应较罕见。Greevasingna N16等对两所教学医院及治疗产品管理局（TGA ）数据库有关病例进行了回顾性分析，研究认为，质子泵抑制剂所致间质性肾炎为类效应。主要症状是非特异性的，包括不适、发热、皮疹、嗜睡、体重下降、嗜红细胞增多等。实验室检查显示嗜酸细胞尿、脓尿、蛋白尿等。如果血清肌酐值异常升高时也须考虑是否有间质性肾炎。一旦出现上述症状或体征应立即停药。8 血液系统损害及电解质紊乱PPIS 可引起全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血等，林秀伟等17报告一女性 48 岁患者，因出血糜烂性胃炎，血常规检查正常，给 OME 40 mg + 生理盐水 200 mL，2 d 后，WBC 减少至（2.83.2） 109L-1，1 d 后停药，WBC 逐渐上升，1 周后恢复正常，随访 1 年半，未见异常。Fort E 报告 1 例兰索拉唑引起的低钠血症18 。79 长期使用 PPIS 增加髋骨骨折的风险美国宾夕法尼亚大学医学院的研究人员 Jordan L19 等发现，患者长期使用 PPIS，尤其是高剂量使用，较那些未使用 PPIS 的患者发生髋骨骨折的风险明显增加（P 0.001） ，且时间越长风险越高。可能与胃酸抑制导致钙吸收减少有关，建议为那些有髋骨骨折风险的患者处方最低有效剂量的 PPIS，并向老年患者强调摄取足量钙的重要性。10 各类肌病包括肌无力、肌痛、肌炎、多肌炎等，甚至出现横纹肌溶解严重反应。罗克旺等20报道 1 例患者口服 OME 40 mg，1 次/日，14 d 后改为 20 mg，1 次/日，17 d 后患者开始出现缓慢的进行性肌无力，站立行走困难，于 31 d 停药后症状减轻，并逐步趋于正常。David W. J. Clark 等21统计分析了 2005 年 3 月 whoadr 数据库的数据，共有 292 例与 PPIS 有关的各类肌病的报告，其中 69 例停药后即恢复，15 例当药物重新使用，症状重新出现。81/3 的病例中，PPIS 为单独使用的药物，联合用药的病例中，57% 的报告者认为 PPIS 是单一被怀疑的药物。其中 1 例病人在不同阶段分别使用 3 种不同的 PPIS（兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑），都发生肌痛和肌无力。其中包括 35 例横纹肌溶解个例，16 例报告有发作时间，9 例在用药第 1 个星期发生，有 4 例发作在用药 14 d3 个月，有 3 例发生于 1.510 年。12 例和他汀类药物联用。11 自身免疫综合征王地槐摘录22，1 例 62 岁患家族性包涵体肌病伴严重反流性食管炎的男患者，服 OME 20 mg，1 次/日，2 周后，自觉发热、不适、关节痛，掌指关节显著红斑样肿胀，RaynaudS 现象，并出现抗核抗体，抗心肌磷脂抗体，组蛋白抗体，停药后，症状和体征缓解。提示 OME 可能诱导红斑狼疮综合征。Burilinson B 等23研究发现，OME 可诱发非常规 DNA 合成，刺激自身免疫性抗体产生。从而可能导致自身免疫性疾病，如多肌炎，多关节炎，自身免疫综合征等。同时因酸抑制剂长期使用，可能改变某些激素（如胃泌素）水平，诱导蛋白质合成，包括自身免疫性抗体的形成。12 其 他9唐烽报道 2 例 OME 致口腔溃疡24，OME 致严重脱发等25。13 与其它药物相互作用由于 PPIS 主要由肝脏代谢，依赖多种 p450 同工酶主要有 cyp2c19 或 cyp3a4 代谢，因此这两种酶的诱导剂或抑制剂也可能与 PPIS 发生相互作用，且 OME 和其他 PPIS 被公认为 cyp 酶抑制剂。偶尔 PPIS 会通过改变其他药物的吸收起相互作用。多数临床意义不大，但当影响治疗窗窄的药物的血药浓度时，就可能导致严重副作用。OME 与氯氮平联用，可使后者血药浓度急剧升高，导致不良反应发生。新西兰药品不良反应监测中心已收到 3 例报告。提示二者联用需监测血药浓度。David W21统计的病例中，有 35 例发生严重反应横纹肌溶解，12 例是和他汀类药物联用，因他汀类药物也是通过 cyp3A4 酶代谢，联用导致他汀类血药浓度大大增加，导致 adr 发生。另 2 例分别为 OME 及兰索拉唑与克拉霉素间的相互影响，克拉霉素抑制 cyp3a 酶，导致 OME 和兰索拉唑血药浓度异常升高。雷贝拉唑由10于存在非酶代谢途径，受其他药物影响较小。潘妥拉唑可能与 P450 酶系亲和力较弱，相互作用也较少。Troger U26报告 1 例潘妥拉唑与甲氨蝶呤联用导致严重肌痛，作者检测甲氨蝶呤的浓度时间曲线变化不大（与潘妥拉唑合用前后） ，但它的代谢物 7 -羟基甲氨碟呤的药时曲线区别相当大，0144 h 曲线下面积比不用潘妥拉唑高出 70%，半衰期延长 1 倍以上（81.4 h/36.4 h） ，这提示两者之间的相互作用是影响肾清除而不是肝脏代谢。说明潘妥拉唑可能与其它也经肾清除的药物起竞争作用。14 与乙醇的相互作用Vakevainen S27做了研究，在口服兰索拉唑 30 mg，2 次/ 日，7 d 后，胃液 pH 值显著升高，从 1.3+/-0.06 到 6.1+/-0.5（P 0.001） ，同时胃液内需氧菌和厌氧菌都过度生长，摄入 0.6 g/kg 乙醇后，乙醛浓度比服兰索拉唑前大幅提高，且胃液内乙醛浓度与需氧菌计数呈正相关，这一研究中所测到的乙醛浓度有局部致癌性。所以作者认为，长期使用抑制胃酸分泌药物是引发胃癌的潜在危险因素。综上所述，PPIS 的不良反应，总体上比较稀少，但有些却可