肿瘤相关信号通路与靶向治疗 1 一信号转导通路及靶向治疗二肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路靶向IL 2信号通路 2 表皮生长因子信号通路及靶向治疗ALK信号通路及其靶向治疗药物c kit信号通路及其靶向治疗药物 3 表皮生长因子受体 EGFR 家族 4个成员 ErbB 1 EGFR HER1 ErbB 2 HER2 ErbB 3 HER3 ErbB 4 HER4 胞外区 结合配体 跨膜区 胞内区 激酶活性区 4 胞内信号转导通路 5 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 Trastuzumab Herceptin 赫赛汀 Trastuzumab是针对原癌基因表达产物HER2受体的人源化单克隆抗体 是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体 可与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍HER2 HER3 HER2 HER4异源二聚体形成 显著下调HER2受体的表达 进而抑制信号传导系统的激活 从而抑制肿瘤细胞的增殖 Trastuzumab与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和HER2 阳性转移 癌症已播散 胃或胃食管连接部癌症 6 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1结合而成的新药 TDMl 也已获准用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的HER 2阳性 转移性乳腺癌患者 7 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 Pertuzumab 帕妥珠单抗 Pertuzumab它是第一个被称作 HER二聚化抑制剂 的单克隆抗体 通过结合HER2受体的二聚化臂 胞外区 域 结合 与Trastuzumab由跟受体的 域结合不同 既可阻滞了HER2与其他HER受体的异二聚 特别是与HER3的结合 又可干扰HER2的酪氨酸激酶磷酸化 从而下调HER 2信号通路的活性 进而减缓了肿瘤的生长 Pertuzumab联合Trastuzumab及化疗已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗 同时还被批准用于高风险HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗 Pertuzumab的特点是在抑制HER2高表达的肿瘤生长的同时 还可以抑制Her 2低表达肿瘤生长 8 9 Cetuximab 西妥昔单抗 Cetuximab属于嵌合型IgG1单克隆抗体 与EGFR胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约5到10倍的亲和力 进而阻碍内源EGFR配体的结合 抑制EGFR信号通路的激活 抑制肿瘤细胞的增殖和转移 同时还可以进一步诱导EGFR内吞噬从而导致受体数量的下调 并通过抗体依赖的细胞毒作用 ADCC 介导肿瘤细胞的杀伤 最终达到治疗肿瘤的目的 已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 10 Gefitinib 吉非替尼 Gefitinib是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物 它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 能竞争性地与EGFR胞内区酪氨酸激酶催化区域上的Mg ATP结合位点结合 阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化 阻断EGFR介导的信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 11 Erlotinib 厄洛替尼 Erlotinib也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 与Gefitinib结构相似 只有空间构象的微小差异 也是通过竞争性的结合在EGFR细胞内醋氨酸激酶催化区域的ATP结合位点口 阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化 阻断EGFR介导的信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 己被批准用于晚期肺癌治疗 并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 12 Icotinib 埃克替尼 Icotinib是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 可以竞争性的结合在EGFR激酶催化区域的ATP结合位点口 阻断EGFR介导的信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC 既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 13 Lapatinib 拉帕替尼 Lapatinib是小分子4 苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂 是可逆的酪氨酸激酶抑制剂 能同时有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性 其作用的机理为抑制细胞内的EGFR ErbB 1 和HER2 ErbB 2 的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活 通过抑制EGFR ErbB l 和HER2 ErbB 1 的同质和异质二聚体化 阻断下调信号 已被批准用于联合卡培他滨治疗ErbB 2过度表达的 既往接受过包括蒽环类 紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 14 Afatinib 阿法替尼 Afatinib是一种新型口服EGFR HER2 HER4多重酪氨酸激酶受体抑制剂 它能不可逆的与EGFR的Cys773 HER2的Cys805及HER4共价结合 抑制其酪氨酸激酶活性 进而阻断EGFR HER2及HER4介导的肿瘤细胞信号传导 抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细胞的凋亡 对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效 批准用于EGFR外显子19缺失或外显子21L858R取代突变型非小细胞肺癌的治疗 可作为一线药物 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 15 Neratinib 来那替尼 Neratinib是一种口服 不可逆 泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂 能有效抑制ErbB1和ErbB2 其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同 后2者为单克隆抗体药物 靶向于HER2阳性癌细胞表面的HER2受体 一项2期临床研究数据表明 用于治疗HER2阳性乳腺癌时 neratinib的疗效优于Herceptin neratinib 化疗治疗组 有39 的患者达到病理学完全缓解 同时 而赫赛汀 化疗治疗组为23 目前正在设计3期临床试验 调查neratinib用于HER2阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 16 Everolimus 依维莫司 Everolimus是一种口服的mTOR抑制剂 mTOR是EGFR信号通路下游重要信号分子 对细胞的生长 增殖和存活起到控制作用 mTOR信号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原 生长因子以及可用的能量和养分 依维莫司能与细胞内的黏合蛋白FKBP 12形成高亲和性的复合物进而与mTOR结合并抑制其信号肽的功能 使之对下游底物的磷酸化调节作用减弱或消失 阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导信号的传递 通过阻止mTOR的功能阻断细胞由G1期至S期的进程并抑制细胞的增殖 批准用于治疗sunitinib或sorafenib治疗失败的晚期肾细胞癌 需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者 不可手术切除或已经扩散到身体其他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤 无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤 肾血管平滑肌脂肪瘤 针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物 17 靶向EGFRT790突变的药物 AZD9291是针对EGFR的不可逆抑制剂 对于T790M耐药突变有疗效 在107名T790M阳性患者中 客观缓解率为64 而在50名T790M阴性患者中22 突变阳性患者总体疾病控制率为94 突变阴性患者为56 FDA已经将AZD9291授权为突破性药物 3期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比 18 靶向EGFRT790突变的药物 CO1686是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR的药物 该新药目前正在进行I期 II期研究 在40名T790M阳性病人中 客观缓解率为58 中位PFS有可能超过12个月 因为绕开了野生型EGFR 72名治疗患者中 只有3名患者有皮疹 而且都是1级 因此 皮肤等相关不良反应可能更轻 19 靶向EGFRT790突变的药物 HM61713是另外一种口服 选择性EGFR突变和T790M抑制剂 在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性 在诸如皮疹和腹泻等毒性方面也会有所限制 在扩大队列中有82名可评估的患者 缓解率为21 7 疾病控制率为67 5 该药物在T790M阳性病人中疗效更为突出 缓解率和疾病控制率分别为29 2 和75 0 阴性患者分别为11 8 和55 9 突变阳性患者中位PFS为18 9周 阴性患者为10 0周 HM61713耐受性良好 20 表皮生长因子信号通路及靶向治疗ALK信号通路及其靶向治疗药物c kit信号通路及其靶向治疗药物 21 ALK信号通路及其靶向治疗药物 EML4 ALK融合基因可见于多种肿瘤 例如间变性大细胞淋巴瘤 炎性成肌纤维细胞瘤 成神经细胞瘤和NSCLC等 是由第2号染色体短臂插入引起 EML4 ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域 使两个EML4 ALK分子的激酶区相互结合 形成稳定的二聚体 通过自身磷酸化活化下游MAPK PI3K AKT JAK STAT3等通路 影响细胞增殖 分化和凋亡 从而引起细胞向恶性转化 22 ALK信号通路及其靶向治疗药物 Crizotinih 克唑替尼 是靶向c MET和ALK的双效小分子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂 其在NSCLC中的作用靶点为ALK酪氨酸激酶受体 与EGFR抑制剂吉非替尼相似 克唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及二者结合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活 进而降低激酶活性 起到抗肿瘤作用 批准用于ALK阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌 23 表皮生长因子信号通路及靶向治疗ALK信号通路及其靶向治疗药物c kit信号通路及其靶向治疗药物 24 c kit信号通路及其靶向治疗药物 c kit基因是猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物 位于人染色体4q12 13 Imatinib 伊马替尼 是第一个应用于临床的分子靶向治疗药物 是Bcr Ahl和其他酪氨酸激酶 包括干细胞因子受体c kit CD117 和血小板生长因子受体 PDGF R 的选择性抑制剂 被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病 Ph CML 的慢性期 加速期或急性期 不能切除和 或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 GIST 的成人患者 成人复发的或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病 Ph ALL 不能切除 复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤 c kit CD117 阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗 25 1肿瘤信号通路及靶向药物2肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路靶向IL 2信号通路 26 1肿瘤信号通路及靶向药物2肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路靶向IL 2信号通路 27 肿瘤血管生成的主要信号通路 血管内皮生长因子受体 vascularendothelialgrowthfactorreceptor VEGFR 信号通路VEGFR家族包含有3种亚型 即VEGFR 1 VEGFR 2和VEGFR 3 此外 还有神经菌毛蛋白 neuropilin 1和2两个协同受体 VEGFR与其配体结合后 可引起受体的二聚化和自身交互磷酸化 激活下游的信号通路 剌激内皮细胞增殖 迁移和存活 增加血管通透性和新血管生成 28 肿瘤血管生成的主要信号通路 VEGFR 1主要分布在血管内皮细胞 造血干细胞 巨噬细胞和单核细胞 可与VEGF A VEGF B和PIGF结合 主要与造血干细胞的生长调节有关 VEGFR 2主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中 可以与VEGF A VEGF C VEGF D VEGF E结合 VEGF刺激内皮细胞增殖 增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR 2来实现 与VEGFR 2相