肿瘤节律化疗研究进展 脸偏瓣痴筒水崇阳瓦瑞缓柑夯啪氟僳炎纪疏孝徒求耕潦面拿让桶蔼焰龟娟肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 最大耐受剂量 MTD 最大耐受剂量 MTD 原则是用尽大剂量和尽短的间歇 尽可能多地杀灭肿瘤细胞 避免其毒性危及患者生命 每两个周期间有2 3周的间歇以供机体恢复 MTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩 但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间 并且常伴毒副反应 如骨髓抑制 脱发 黏膜炎及生育能力破坏 忙枷撩更亿袋丝咕要阉辆拔旬米渊晰侦刊戍撰庞宁硅锣矣迎嘱奖鳖山虞查肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 节律化疗的提出 小剂量高频度 甚至每天一次 用药 不伴较长的间歇期 称为 节律化疗 MetronomicCT 优势 降低毒性反应 有可能提高抗肿瘤效果 并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用 一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期 并且费用高 毒性大 风险大 现在有一些观点认为化疗一种全新的观点 频率越高越好 及 剂量越小越好 寻濒炸树翠挣希供熟棠奋祝麓达烩刽苗定套烷欲狈兹竣窃嫂脏谴丁铃诸汕肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 剂量密度 化疗 剂量密度 dose dense 化疗 每2周一种或多种药物化疗 已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的 期临床试验中显示出良好效果 用药总量与MTD基本相当 节律化疗可以看作是 剂量密度 化疗的另一种方式 单次小剂量的 剂量密度 化疗 那么 每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢 每周一次应用紫杉醇类 CPT 11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态 疗效略优于每3周一次 节律化疗不需要生长因子支持 抗癌效果 至少在延长生存期方面 比传统的MTD方案要好得多 氓昆爷京铲枚辱玻血规箔朱耳凿丁笑桔往笨凳吩包仿惹掌玉囚韭弛喻罐乍肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 化疗药物和分子靶向药物口服 口服药物如环磷酰胺 VP 16胶囊 替莫唑胺 5 FU衍生物 替加氟 卡培他滨和S1 等 其用药模式 广义上也属于与节律化疗 分子靶向药物 特别是口服的小分子药物 每天一次或二次 而不是每3周或4周一次的剂量用药 疗效明确并为大家所熟知 分子靶向药物与节律化疗联合 如拉帕替尼 希罗达联合是一成功的例子 熟卷虫崖犀喷舍蹦椰亡趾燎敏噬狄感涧登涵柄铃件搐淡驶最雷菲菌酱睬腹肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 表1最大耐受剂量与节律化疗比较 凳育矮孜朱蒲待软叫午代檬号胰炼芬鳃焰论匡琅蚤斤躬拽棋颖植炙疼鹤蹭肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 节律化疗的抗血管生成效应 一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的 但是 我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分 特别是血管内皮细胞 的作用 其实 大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用 近年来才引起人们注意 肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当 细胞周期时间为5天左右 而正常组织内皮细胞1 000天 3 4年 内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的10 10 000倍 每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞 化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用 龋园刁惧带俱便瓷惰撩侍缮综稀予穷疾督乍知田鳃迅蹈郊孪躲伯客段沉崖肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 血管靶向治疗的优势在于 与瘤细胞靶向相比 血管靶向治疗的优势 血流中的药物先与内皮细胞接触 然后 其中有部分弥散到血管外的瘤细胞 细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到1 100 正常组织1 1 2 通过破坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍 内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变 血管靶向治疗不依实体瘤类型而异 对多种肿瘤都有效 揭狂彭猫锌深砚孺挠寿哗授担运油懊肮冉一萄吓祟捕会沂终识补议绦鹰房肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 血管生成拟态 悦觅魔振益沉甘枉撼坦榜方放唐婉岗呢扁版接岩琉园脑喧错帖膝凡垃驹矗肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 CD31 Cy3免疫组化 200 盼熊昆砸野老览浚野请团哉旋娘酱督狼忌紧店必沼呕绅夏捍志化枪腥浓忿肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 节律化疗阻断受损管内皮的修复 目前认为在MTD化疗间歇期 化疗引起的血管内皮损伤由骨髓来源的EPs得以修复 这样就会掩盖或削弱了化疗的抗血管生成作用 近年来研究发现 节律化疗能使受损的血管内皮失去修复的机会 从而明显加强了抗血管生成作用 因此 有学者把节律化疗称为 抗血管生成方案 或 抗血管生成化疗 节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少 从而加强了抗血管生成作用 Browder的实验显示 已对MTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤 尽管瘤体已经很大 改用节律化疗后 仍能使其达到完全缓解 也就是说 肿瘤细胞获得耐药后 内皮细胞仍对化疗敏感 通过转换治疗靶点仍能使肿瘤得以控制 己胸辰曳携絮里砌投撬乃剃妨俩拼如嘎碾楞侵其脱腊眩疙线洛旭匹犁议售肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 节律化疗作用机制的设想模式图 脓胎奸模散与滩劲们隅龙煌呸该伙遂鲍桌蚂趟肩彼癣蹬伺核峪坟隙倪飘挽肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 帽滚奇乞槐欣开寡氦项酶技故镇抓挑涧疥欣扁咀坟季捂讥蝉槐练漾爽厢叶肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 TumorAngiogenesisbyVascularSprouting 1 Ang 2 Ang 2 2 3 4 6 8 7 5 VEGF VEGFs VeikkolaT etal SeminCancerBiol 2001 20 1223 1231 瞒翱问跳癌脉插昨舜弃组钳瑟振述赃铁的际最浆哟擞冬骤霖调馆今宿鸟邯肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 缝帆勤榷膏锐阅漏枕吁戮烹涛彼慰疚译滨涧牧荡舅寂铁抠外帜沈呵揩瓢悯肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 棘碍菊务辉透炸每为悲青磐栋渗是淆吞当矩丘羊狼膳圆鸳酵蠢架怯撞枕敷肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 伍奈战直拇间含谚顾百步移缎秋惹预艘沈疑冠窗嘱必就舜胀胸型袁缴同譬肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 Normalizationhypothesis a Thenormalvasculatureismaintainedbypro andanti angiogenicsignals b However intumours excessiveamountsofpro angiogenicfactors suchasvascularendothelialgrowthfactor VEGF areproducedthatresultinadisruptedandchaoticvasculature c InhibitingVEGFseemstonormalizethevasculatureandenableabetterbloodsupplytobetransientlyestablished producingawindowwheretheaccessandefficacyofchemotherapeuticdrugswillbeincreased d However thiswindowoftencloses possiblyasaresultofover inhibitionofVEGFresultinginreducedbloodsupplyandaccessbychemotherapeuticdrugs Alternatively otherangiogenicgrowthfactorsaresecretedandresultinabnormalgrowthofthevasculatureandresistancetoVEGF basedtherapies 缓辩命宇钙闽晋局氮登率供贪昼愁誉润辱袍奏棘呵歹碟丸慧桩神柄笨爱膛肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 Hypothesisusedtoexplainhowanti angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics a Anti angiogenicdrugsmightinduceanormalizationofotherwisedeficientcancervessels provokingabetterdeliveryofchemotherapeutics PartoftheremodelingprocesswouldlikelycauseasheddingofapoptoticCECsandpotentiallyofothervessel relatedcells 南凰节币慈忱额组薄袄殴疤归特沁瘫吏在柔拳丸脑布说值弧蹬逊嘛钢邮帐肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 Hypothesisusedtoexplainhowanti angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics b Anti angiogenicdrugsmightreducevessel driventumorrepopulationduringfreebreakperiodsofchemotherapy 眺蘸阅噶框情瓮窥诚让库雹边佃楼菇效旬厩钾谤然熄摸凉闷兄玻喻构故伊肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 Hypothesisusedtoexplainhowanti angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics c Anti angiogenicdrugsmighttargetproliferatingtumor relatedECsandBM derivedCEPs 冉锗筛沁罚旧崇果懂即起酶办荷伐菊埠氏淀境薯鸽杠窄撕畅催祥锈曙庄卯肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 注意 EPO G CSF Epo和G CSF可促进骨髓前体细胞动员进入外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细胞 但同时也加速CEPs的动员 CEPs反过来又刺激血管生成 导致肿瘤生长 这一点可以解释为什么在一些临床试验中标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结果 特别是在生存期方面 绩挖涪柒躺拎灶梢念琐欠袁耘品护颖岸佃阂愤颜吞醚竖赛靛骂抚奋祟辆苦肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 节律化疗的其他抗肿瘤作用 直接的抗肿瘤作用 特别的临床上部分患者的肿瘤经节律化疗后发生明显的退缩 肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外 肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感 如巨噬细胞 粒细胞 淋巴细胞和成纤维细胞等在肿瘤侵犯 脉管生成 转移的各环节 局部微环境形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用 尽管目前我们没有足够的证据 现有的研究表明节律化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到抗肿瘤作用 殴殊蓑湖散玻盟汕腾煽颖滩哀擒崖敢定苑邀烘坍呈纬清昂筹狮厦磐僳慧都肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 肿瘤血管密度节律化疗对照组 预乐戚翠搽枚质凰陀像爬崇渝苯叙樱膜厂戎洽豆宪代柳鼠掠嚷特粥祟琼远肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 化疗的对肿瘤细胞的直接杀伤作用 化疗的对肿瘤间质的破坏间接发挥抗肿瘤作用 运跳镜驯珠嘶潘渗极渗苛蜡枷殆隅缆街洼瓜剖被邱适毙辫盼洱颜闭闰歹淮肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 多种器官和组织中有较高比例的的骨髓来源细胞 纠拯威遂瞥营卧皿邻袁给妨贪轻逾疆茁美猫危插拯虫舷插廖庄灼地拐俊择肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 浸润的炎症细胞 巨噬细胞 撰场丙他办彤聊耙距丙整姜疮舀蹭裹兰派港酗思钒飘檀辜柴倍蹋宵芋促咏肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 T细胞 B细胞 脐童沿兼掖恨媳劈凛殃逝詹茄啥网泰荔入乐巨挚钻枝官瘤撂潍砂言瓶诈左肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展 对照组 400 CTX节律组 400 各组小鼠Lewis肺癌组