第三章治疗药物监测 TDM 与给药方案 第一节治疗药物监测 一 概述治疗药物监测therapeuticdrugmornitoring TDM又称为临床药代动力学监测 clinicalpharmacokineticmornitoring CPM TDM的定义 定义 通过灵敏可靠的方法 检测病人血液或其它体液中的药物浓度 获取有关药动学参数 应用药代动力学理论 指导临床合理用药方案的制定和调整 以及药物中毒的诊断和治疗 以保证药物治疗的有效性和安全性 TDM的使用 使临床医生在给予患者药物治疗的时候 能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳 或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用 TDM的临床意义 使给药方案个体化诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究 探讨新药的给药方案提高治疗成功率降低治疗费用避免法律纠纷 药物体内过程与血液中的药物的关系 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 传统的治疗方法是平均剂量给药 其结果是仅一些患者得到有效治疗 另一些则未能达到预期的疗效 而有一些则出现毒性反应 显然 不同的患者对剂量的需求是不同的 这一不同源于下列多种因素 个体差异 药物剂型给药途径及生物利用度 疾病状况 合并用药引起的药物相互作用等等 只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案 个体化给药方案 才可能使药物治疗安全有效 在没有TDM技术以前 很难做到个体化给药 因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标 也就无从找出上述因素中是哪些在起作用 抗心律失常药普鲁卡因胺 其治疗浓度范围较窄 当过量时亦会引发心律失常 仅靠临床观察 有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应 难以确定安全有效的剂量 按常规剂量给药时 对有些人而言可能过低 导致治疗失败 而对另一些人而言 则可能引起毒性反应 举例 前者常被误认为是药物无效 或选择不当 后者则被认为是病人对药物的耐受性太差 因此放弃使用 甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗 而实际上 患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下 多年来 国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用 例如 通过TDM和个体给药方案 使癫痫发作的控制率从47 提高到74 在TDM之前 老年心衰患者使用地高辛时 中毒率达44 经TDM及给药方案调整后 中毒率控制在5 以下 二 血药浓度与药理效应 对大多药物而言 药理作用的强弱和持续时间 与药物的受体部位的浓度呈正比 直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事 目前尚无法做到 通常我们只能测定血液中的药物浓度 血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡 因此 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度 药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性 举例 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg kg及10mg kg 相差达几十倍 但有效血浓度都在10 20 g ml之间 而剂量与血药浓度之间的相关较差 有研究报道 42例癫痫病人服用苯妥英钠 每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大 在有效范围内 10 20 g m1 的仅11例 26 2 低于10 g m1的23例 54 8 高于20 g ml的8例 19 其中有三例超过30 g ml 三TDM的临床指征 在临床上 并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM 血药浓度只是药效的间接指标 当药物本身具有客观而简便的效应指标时 就不必进行血浓监测 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测 一 TDM的临床指征 药物的有效血浓度范围狭窄 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物 如三环类抗抑郁药 具有非线形药代动力学特征的药物 如苯妥英钠 茶碱 水杨酸等 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除 茶碱等 或肾排泄 氨基甙类抗生素等 的药物时 以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时 长期用药的患者 依从性差 不按医嘱用药 或者某些药物长期使用后产生耐受性 或诱导 或抑制 肝药酶的活性而引起的药效降低 或升高 以及原因不明的药效变化 怀疑患者药物中毒 尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似 而临床又不能辨别的 合并用药产生相互作用而影响疗效的 需进行TDM的药物 二 决定是否进行TDM的原则 并不是所有的情况下都要进行TDM的 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测 TDM有其临床指征的 具体的指征因药而异 下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性原则 在决定TDM前应当明确 a 病人是否使用了适用其病症的最佳药物 b 药效是否不易判断 c 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情 d 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 e 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测 f 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM g 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息 如果上述问题都得到了肯定的回答 则TDM将是合理和有意义的 四 TDM的实施方法 一 TDM流程 二 取样时间 单剂量给药时 根据药物的动力学特点 选择药物在平稳状态时取血 多剂量给药时 在血药浓度达到稳态后采血 以考察与目标浓度 安全有效范围 的符合程度 多在下一次给药前采取血样 所测浓度接近谷浓度 称偏谷浓度 怀疑中毒或急救时 随时采血 三 测定什么 1 原形药物浓度2 游离药物浓度3 活性代谢物4 对映体的监测 四 血药浓度的测定方法 光谱法色谱法免疫法 1 光谱法 紫外分光光度法荧光分光光度法 优点 a 设备简单b 费用低廉 缺点 a 操作繁琐b 灵敏度低c 专一性差 2 色谱法 薄层层析气相色谱高效液相色谱法 HPLC 优点 a 灵敏度 特异性 重复性均佳b 可对多种药物同时检测 缺点 a 技术要求高b 预处理繁琐c 通量不够 液质联用 LC MS 确定分子结构高效毛细管电泳法 HPCE 手性药物 2 免疫法 放射免疫法 RIA 荧光偏振免疫法 FPIA 受体结合法 RBA 微粒子酶免分析法 MEIA 血药浓度测定仪器 仪器 美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪 荧光偏振免疫法 FPIA 当荧光素同大的抗体分子结合时 它不能自由地转动 且发出的绿光同蓝色激发光在同一平面 偏振被保留下来 相反 若荧光素没有同抗体结合 可以自由转动 发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平面 偏振便消失了 因此 在溶液中分子的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正比 与荧光素转动速度成反比 在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物 即标记抗原 F Ag 以及一定量的抗体 Ab 二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物 F Ag Ab 改变标记抗原的荧光偏振度 偏振度的改变程度与F Ag Ab的浓度呈正相关 如果试管内加有血样 其中的药物 抗原Ag 将会与标记抗原F Ag竞争抗体 Ab 生成Ag Ab复合物 而使F Ag Ab的生成量减少 血药浓度越高 Ag Ab成越多 而F Ag Ab生成越少 荧光偏振度的改变越小 亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系 这一关系成为我们定量测定血药浓度的基础 五TDM结果的解释 对TDM结果的解释关系到临床决策 意义重大 必须结合病人的临床情况仔细分析 才能对药效及安全性作出判断 一 TDM结果解释的内容 了解患者情况 建立药历根据信息 设计个体化方案治疗方案调整 二 有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性 这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上 有效血药浓度范围 therapeuticrange 通常是指最低有效浓度 minimumeffectconcentration MEC 与最低中毒浓度 minimumtoxicconcentration MTC 之间的血药浓度范围 根据血药浓度与药效的关系 可将血药浓度划分为三个范围 无效范围 治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围 中毒范围 无效范围 最大耐受浓度 最小有效浓度 有效血药浓度范围是一个统计学结论 建立在大量临床观察的基础之上 是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围 并不适用于每个人和每一个具体情况 比如 一般人的茶碱有效浓度范围是10 20 g ml 而有的老年患者的有效浓度仅为4 g ml 当其血浓度达到10 7 g ml 一般人的MEC 时 却出现了茶碱中毒反应 这些现象表明 血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老 疾病 合并用药等而产生变异 致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人 为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误 近年来有人提出目标浓度的概念 与有效浓度范围不同 目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果 而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值 三 掌握必要的资料 首先应当重视病人资料的收集 下述资料均与血药浓度的解释有关 1 年龄2 体重 身高3 合并用药4 剂量 服药时间 采血时间5 病史 用药史 诊断 肝肾功能 血浆蛋白含量等6 病人的依从性7 其他疾病的影响 第二节给药方案设计及调整 临床给药方案 在根据病情和适应证选定最佳药物之后 通常指确定药物的剂型 给药途径 剂量 给药间隔及给药时间 疗程等 设计或调整给药方案 首先必须明确两点 1 目标血药浓度范围 2 药代动力学参数的确定 一 给药方案的设计 一 负荷剂量和维持剂量 二 给药方案1 半衰期短的药物2 半衰期中等的药物3 半衰期长的药物 负荷剂量 血管外给药Ass CSS Vd F血管内给药Ass CSS Vd静脉推注 静滴负荷剂量Ass 1 44t1 2 D 维持剂量D 给药方案设计 时间 一根据半衰期确定给药方案 半衰期短 治疗窗宽 如青霉素 适当增加剂量和给药间隔 TI小 采取静滴 如氨茶碱 半衰期长 给药间隔短 减少波动 根据平均稳态血药浓度 单室模型多剂量静滴 使Css控制在一定范围内的给药方案 单室模型多次静注 二 利用血药浓度调整给药方案 一 稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时 采血测定血药浓度 若此浓度与目标浓度相差较大 可根据下式对原有的给药方案进行调整 D D C C D原剂量C 目标浓度D 校正剂量C测得浓度 多次用药 CSS F CL D CSS 已达到的 D 现用的 CSS 需要的 D 调整的 给药速度 1 使用该公式的条件是 血药浓度与剂量成线性关系 2 采血必须在血药浓度达到稳态后进行 通常多在下一次给药前 所测即为偏谷浓度 例 某哮喘病人口服茶碱 每8小时一次 每次100mg 两天后在服药前采血 谷浓度 测得血药浓度4 0 g ml 求该病人的调整剂量 解 茶碱的t1 2为7 7小时 两天后已达稳态 茶碱的有效浓度最低值一般为7 g ml 因此设C 8 g ml 原剂量D 100 3 测得血药浓度C 4 0 g ml 8D 100 3 600mg4 代入上式得 若按每日3次给药 则每次剂量为200mg 即每次剂量由原100mg 调整为每次剂量200mg 二 重复一点法 对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人 往往需要根据其个体参数值来设计给药方案 Ritschel在70年代末提出了简便的方法 重复一点法 利用此方法只需采血两次 即可求算出与给药方案相关的两个重要参数 消除速率常数 K 和表观分布容积 V 具体方法 给与病人两次试验剂量 每次给药后采血一次 采血时间须在消除相的同一时间 准确测定两次血样的浓度 按下述公式求算K和V K ln C1 C2 C1 TV De KT C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值 D为试验剂量 T为给药间隔时间 三 肾衰时的用药方案 对于某些以肾排泄为主的药物 如地高辛 当肾功能严重受损时 其消除速率常数K及消除半衰期t1 2显著增大 应根据肾功能修正参数和调整剂量 避免毒性反应 肾衰时的消除速率常数可按下式修正 K K Cl Cr ClCr 1 Fu 其中 K 和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数 Cl