资源预览内容
第1页 / 共5页
第2页 / 共5页
第3页 / 共5页
亲,该文档总共5页,到这儿已超出免费预览范围,如果喜欢就下载吧!
资源描述
miRNAs在系统性硬皮病纤维化进程中的研究进展【摘 要】 miRNAs参与了人类诸多疾病的发生发展过程,包括生物体的分化、增殖、凋亡等过程,在系统性硬皮病纤维化的关键过程中有重要意义,其主要通过转化生长因子-、细胞外基质、成纤维细胞的增殖和分化、上皮细胞-间充质转化等影响纤维化进程,提示miRNAs可能是潜在的系统性硬皮病抗纤维化治疗靶点。就miRNAs在系统性硬皮病纤维化进程中的研究进展作一综述。 【关键词】 系统性硬皮病;小分子核糖核酸;转身生长因子-;细胞外基质;成纤维细胞;上皮细胞-间充质转化系统性硬皮病(systemic sclerosis,SSc)是一种自身免疫性疾病,其发病机制尚不十分清楚,临床上以胶原纤维沉积、硬化,导致弥散性皮肤增厚和纤维化为主要表现,常累及内脏器官(包括消化道、肺脏、肾脏、和心脏等)结构功能异常1,目前仍缺少有效的治疗方法。组织纤维化是SSc患者死亡的主要原因,在弥漫性皮肤SSc患者中,总体10年生存率低至60%70%,表明SSc是最坏结果的结缔组织疾病2。近年发现小分子核糖核酸(miRNAs)与心、肺、肾等内脏器官纤维化病变有密切关系,因此miRNAs可能在SSc发病过程中发挥重要作用3,有研究表明,SSc未来的诊断和治疗方法将来自表观遗传研究4。本文就近年来miRNAs在SSc纤维化进程中作用的研究综述如下。1 miRNAs的定义miRNAs是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子,其在细胞内具有多种重要的调节作用。每个miRNA可以有多个靶基因,而几个miRNA也可以调节同一个基因,这种复杂的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达,也可以通过几个miRNA的组合来精细调控某个基因的表达。2 miRNAs的生理功能与在SSc纤维化发病机制中的作用miRNAs是一类通过靶向作用于其靶mRNA,并使其翻译受到抑制的内源性非编码小RNA,参与调控细胞生长、发育、增殖、分化、代谢、凋亡的整个过程。miRNAs是近年来国内外生物医学领域的研究热点之一。作为一种含有2125个核糖核苷酸的内源性非编码小分子单链RNA,在SSc发生发展过程中发挥重要功能。一些miRNAs参与皮肤纤维化的关键过程,主要包括转化生长因子-(TGF-)信号传导通路的调节、细胞外基质(ECM)沉积、成纤维细胞的增殖和分化、上皮细胞-间充质转化(EMT)等。一些miRNAs可以促进纤维化进程,还有一些抗纤维化miRNAs可以抑制这些过程5。miRNAs广泛多样地调节各种生理活动的物质基础是其结构、序列、表达方式上的多样性。例如,科学家通过对心肌细胞、肺脏、肾脏等纤维化进展中miRNAs的研究发现,miRNA-29家族对组织纤维化进程具有明显调控作用6。2.1 miRNAs与TGF-信号传导通道 TGF-是一类具有调节细胞生长、影响细胞分化的细胞因子,在胚胎发育过程中具有重要作用,且参与了人体免疫系统调节、自身组织修复等重要生理活动。与人类多种疾病有关,包括组织纤维化、瘢痕愈合和恶性肿瘤等。TGF-信号通道是SSc纤维化进程的主要通路,是病理性成纤维细胞激活和胶原过度释放的主要驱动者7。TGF-信号通道参与了纤维化进程中的每个水平,miRNAs可以通过影响TGF-的受体以及Smad蛋白而影响SSc的纤维化进展8。有研究显示,miRNA-19b等可以通过抑制TGF-信号通路,进而抑制细胞中胶原蛋白的表达,从而参与纤维化的进程9。miRNA-17-5p经过TGF-/Smad信号通路作用于Smad7,促进肝星状细胞(HSC)的增殖和活化,而HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC),各?N致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞,进而影响型胶原和-肌动蛋白(-SMA),为纤维化的治疗提供了新靶点10。考虑到TGF-信号通道在SSc纤维化中的关键作用,可以证明未来靶向治疗相关的miRNA在SSc病程中的价值。2.2 miRNAs与ECM ECM主要由结构蛋白、专一蛋白、蛋白聚糖构成。ECM蛋白沉积过多是SSc皮肤纤维化的主要致病特征,是ECM蛋白合成过多或降解减少的结果。ECM的降解主要是由基质金属蛋白酶(MMPs)作用,另外,TGF-可以上调金属蛋白酶组织抑制剂,从而导致ECM的低降解。当ECM合成和降解之间失去平衡,就可能会导致皮肤纤维化,而各种miRNAs能调节皮肤纤维化的ECM蛋白的合成和降解。研究表明,miRNA-29是ECM蛋白合成的一个关键的负调节11。另外,miRNA-92a可以采用不同的方法降解ECM蛋白,保持ECM的平衡,miRNA-92a主要参与MMP-1的产生过程,进而影响胶原降解,且被证实miRNA-92a在硬皮病管理治疗中的重要作用12。由于ECM沉积是皮肤纤维化的一个重要特征,因此瞄准相关miRNAs在SSc皮肤纤维化的作用是有价值的。另外,miRNAs调节ECM沉积的识别还可以扩大在其他疾病的治疗靶点,是未来研究的一个重要方向。2.3 miRNAs与成纤维细胞的增殖和分化 成纤维细胞,也称为纤维母细胞,是疏松结缔组织的主要细胞成分,这种细胞会制造胶原蛋白等蛋白质。在皮肤中,成纤维细胞在ECM蛋白的合成中起着至关重要的作用,可分化为肌成纤维细胞,而肌成纤维细胞是导致ECM沉积的主要细胞。花卉等13通过研究硬皮病患者的皮损组织发现,碱性成纤维细胞生长因子促进成纤维细胞大量生长,并诱导成纤维细胞的内质网中热休克蛋白47的大量形成,造成硬皮病皮损组织中型胶原过度沉积,导致纤维化形成。研究表明,miRNA-21与成纤维细胞的增殖具有密切关系,其中miRNA-21可以抑制Sprouty1(成纤维细胞增殖的抑制剂),而Sprouty1可以通过阻断细胞外的受体激酶,达到增殖成纤维细胞的作用14-15。曹?等16研究经过博莱霉素处理后的miRNA-21发现,小鼠体内及特发性肺纤维化患者肺内miRNA-21的表达均增加,miRNA-21可明显激活成纤维细胞的增殖。成纤维细胞分化为肌成纤维细胞主要由miRNA-146a负调控控制,miRNA-146a可以抑制成纤维细胞Smad4蛋白的翻译,Smad4一方面可以影响间充质转录因子Zeb-1和Zeb-2,从而影响EMT过程,另一方面可以直接影响胶原蛋白的生成17-18,从而影响纤维化进程。 2.4 miRNA?cEMT EMT是SSc肌成纤维细胞的来源,在该转化过程中,内皮细胞失去了其表面的特殊标记物及形态,获得了间质细胞的表型,而分化成具有迁徙和转移能力的间质细胞,EMT与其逆过程间充质-上皮细胞转化(MET)也存在于正常组织中,但是EMT贯穿于纤维化发展的全过程,而MET则具有改善纤维化的作用。研究发现,肝脏纤维化程度越严重,肝脏组织中上皮细胞的标志物越少,而间叶细胞标志物越多,这一现象表明随着肝纤维化的发展,EMT的程度逐渐加强19。另有研究表明,SSc表皮细胞的变化与EMT的部分诱导形式是一致的,都是通过激活TGF-信号传导通路,增加SNAI1 mRNA20。有研究表明,EMT可以受到TGF-信号传导通路和miRNA-21共同影响,TGF-可以上调miRNA-21的表达,miRNA-21可以调节磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)的表达,而PTEN是EMT的抑制剂21,因此,通过靶向作用与miRNA-21,可以影响EMT过程。另有研究表明,miRNA-200家族和TGF-信号传导通路可以共同作用于EMT过程,miRNA-200家族抑制转录因子Zeb-1和Zeb-2的表达,相反地,Zeb-1和Zeb-2可以抑制miRNA-200的表达。在肾脏中,TGF-信号通路可以通过miRNA-200s作用于Zeb-1和Zeb-2,诱导EMT的过程22,而且miRNA-200s还可以参与疤痕组织的下调过程23,可以为皮肤纤维化机制的研究提供新的线索。3 针对miRNAs关于SSc纤维化的靶向治疗与展望 鉴于miRNAs在SSc纤维化发病机制中的重要作用,对miRNAs进行有效的利用可作为SSc的潜在治疗方法。发展miRNAs针对SSc纤维化的治疗可以转化为2类:增加抗纤维化进展的miRNAs表达和降低促纤维化进展的miRNAs表达,这2种方法都可以帮助调节皮肤纤维化过程。此外,以miRNAs为切入点,以TGF-信号传导通路、ECM沉积、成纤维细胞的增殖和分化、EMT等主要SSc疾病纤维化关键环节为目标,进而影响纤维化进程,也是一个重要方向。有文献表明,正常人血清中miRNA-142-3p含量显著高于硬皮病患者24,这表明未来在疾病状态下的血清或血浆中的miRNA表达谱变化特点可以作为新的生物标志物。CHRISTMANN等25通过基因芯片、荧光定量聚合酶链反应等方法,抽取系统性硬皮病相关间质性肺病(SSc-ILD)患者中肺组织与健康对照组对比,发现miR-155与SSc-ILD有明显的相关性。miRNAs除了在疾病纤维化进展中的应用外,在肝脏、肾纤维化、哮喘、胰腺癌、直肠癌、甲状腺癌、心血管疾病中的研究也越来越受到重视,miRNAs广泛的适用性,可以改善多个医疗领域的早期诊断和早期治疗,从而提高患者的预后。4 结 语近年来发现miRNAs在SSc纤维化进展中具有重要意义,与纤维化中的一些重要环节密切相关,靶向作用miRNAs,进而影响TGF-、ECM、成纤维细胞的增殖与分化、EMT等是控制SSc纤维化进展的新策略,但目前仍有许多问题有待进一步探讨,如哪些miRNA对SSc纤维化具有特异性?如何有效利用一种miRNA控制多种疾病?使用miRNAs安全性的考量?相信随着对miRNAs认识的不断深入,必将深化对SSc纤维化机制的认识,促进针对miRNAs靶向药物开发与应用研究。5 参考文献1 陈灏珠.实用内科学M.北京:人民卫生出版社,2015:2635.2 BEYER C,DEES C,DISTLER JH.Morphogen pathways as molecular targets for the treatment of fibrosis in systemic sclerosisJ.Arch Dermatol Res,2013,305(1):1-8.3 PATEL V,NOUREDDINE L.MicroRNAs and fibrosisJ.Curr Opin Nephrol Hypertens,2012,21(4):410-416.4 CUTOLO M,SULLI A,PIZZORNI C,et al.Systemic sclerosis:markers and targeted treatmentsJ.Acta Reumatol Port,2016,41(1):18-25.5 BABALOLA O,MAMALIS1 A,LEV-TOV H,et al.The role of microRNAs in skin fibrosisJ.Arch Dermatol Res,2013,305(9):763-776.6 张春燕.MicroRNA在肝纤维化中的研究进展J.国际检验医学杂志,2015,36(24):3601-3604.7 CHRISTMANN RB,SAMPAIO-BARROS P,STIFANO G,et al.Association of interferon-and transforming growth factor beta-regulated genes and macrophage activation with systemic sclerosis-related progressive lung fi
网站客服QQ:2055934822
金锄头文库版权所有
经营许可证:蜀ICP备13022795号 | 川公网安备 51140202000112号