目录页码执行概要 第 3 页1.0 介绍 第 8 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn0 E/ A- W7 a2 s- & m& O k 2.0 接触评估 第 10 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn( M: D k; d- C- c r7 R& G2.1 肠外接触 DEHP 第 10 页2.2 口服接触 第 17 页2.3 呼吸接触 第 18 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn- o. Y6 J b1 b& z( R! T; X w) q U2.4 皮肤/粘膜接触 第 19 页2.5 多功能医疗器械的 DEHP 累积接触 第 20 页本文来源: 医药社区 http:/www.pharmst.cn( l3 y! % a% I2 F- N2 3.0DEHP 可耐受摄入量(TI)数值的推算 第 21 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn- U( d/ l/ k% P. h; J p3.1 通过临界值研究选择适当的无毒副反应水平和/或最低毒副反应水平(第一步) 第 21 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn: H* L9 f! |( h6 M+ ?, I l6 x3.2 修正因子的推算(第二步) 第 30 页3.3 将修正因子用于推算肠外和口服可耐受摄入量数值(第三步) 第 42 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn4 T; C* a! U y- D7 4.0 风险定性 第 44 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn+ % y- C& Z7 % x& S4.1 根据可耐受摄入量/剂量比率得出的结论 第 44 页4.2 根据其他考虑得出的结论 第 44 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn! e P# u3 N: B# n4.3 累积接触 DEHP 和 MEHP 第 48 页本文来源: 医药社区 http:/www.pharmst.cn9 t m9 D - w- b. A% 0 |5.0 参考文献 第 49 页附件 A：接触评估附件 B：DEHP 肠外毒性研究结果摘要附件 C：同时接触 DEHP 和 MEHP 的累积性安全评估本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn& U; % T- ? V- D( G& D( W附件 D：非全身影响第 1 页目录页码表 2-1：已知释放 DEHP 的 PVC 医疗器械 第 10 页表 2-2：接受各种疗法治疗成年和新生儿患者摄入的 DEHP 剂量上界估算值 第 11 页表 2-3：接受静脉输注药物治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量 第 13 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn1 H. / 1 k% P% T* p) ?1 T; W4 L9 F表 2-4：接受置换输血治疗的新生儿摄入的 DEHP 剂量 第 15 页表 2-5：心脏手术期间摄入的 DEHP 剂量 第 16 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn& r+ E2 _. A9 M2 b4 U7 i表 2-6：接受体外膜肺氧合治疗的婴儿摄入的 DEHP 剂量 第 16 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn1 T5 d4 k: n8 J0 G表 2-7：新生儿重症监护病房环境中的新生儿接触的 DEHP 累积量 第 20 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn g. q- c) Y0 n表 3-1：DEHP 的临界毒性研究 第 22 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn% A |+ B Y/ A9 R6 - b# 表 3-2：用于可耐受摄入量推算方法的研究适当性确定标准 第 23 页表 3-3：对于 DEHP 临界毒性研究(肠外途径) 的评价 第 29 页本文来源: 医药社区 http:/www.pharmst.cn7 t z5 g6 O# ( P+ M# 表 3-4：用于可耐受摄入量推算的不确定因子 第 30 页表 3-5：口服接触之后鼠类动物和非人灵长类动物本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn% L& i6 e7 n/ x& F1 i0 | y. S5 q/ Y在 DEHP 效价上的对比(睾丸影响) 第 35 页表 3-6：通过肠细胞确定邻苯二甲酸二酯的体外水解作用 第 36 页本文来源: 医药社区 http:/www.pharmst.cn8 t O7 d+ h. q& c! A9 Y表 3-7：对比美国先进医疗技术协会(2001 年)研究使用的实验条件与新生儿本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn6 a2 t+ e! i- N. u重症监护病房中的新生儿和接受血液透析治疗的成人所处的临床条件 第 39 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn1 S# N8 k) X+ P表 3-8：用于推算 DEHP 可耐受摄入量数值的修正因子 第 42 页表 3-9：DEHP 的可耐受摄入量数值 第 43 页表 3-10：根据非肿瘤影响推算出的现有 DEHP 健康保护接触限值 (口腔接触) 第 43 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn) 2 v3 D1 X/ P/ o表 4-1：对比 DEHP 可耐受摄入量(TI)数值和接受各种医学治疗的成人和新生儿患者摄入的 DEHP 剂量 第 47 页第 2 页本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn4 O% U z k9 |执行概要本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn( K7 r x9 4 A _& W* a7 B7 B) E接受静脉治疗、肠内与肠外营养治疗、输血、血液透析与腹膜透析、体外循环(CPB)、体外膜肺氧合(ECMO) 等医学治疗的患者可能会接触到邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，该物质是一种在聚氯乙烯(PVC)医疗器械中被用作增塑剂的化合物。经证明，DEHP 会对实验动物产生广泛的不良影响，显著的不良影响包括肝毒性和睾丸萎缩。尽管 DEHP 在实验动物中的毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。因此，DEHP 和其他邻苯二甲酸酯化合物对人体的不良影响已经成为了学术界和法规部门积极研究和争论的主题。由于接受医学治疗的患者可能接触到 DEHP，因此美国食品药品管理局器械与辐射健康中心(CDRH)已经进行了一项安全性评估，旨在向风险管理人员提供关于 PVC 医疗器械释出 DEHP 安全性方面的法规决策信息。此项安全性评估应当被视为是此项工作的第一步。DEHP 和 PVC 替代品的可用性和安全性等其他因素也必须在制定风险管理战略时予以考虑。此份执行概要提供了关于 DEHP 患者接触风险评估方法的简要描述，并介绍了通过对数据仔细审查得出的结论。本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn8 S7 9 o- R& t, n使用的安全性评价方法在此份文件中，没有针对 DEHP 患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的患者 DEHP 摄入量与 DEHP 可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确定与患者接触 DEHP 相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP 可耐受摄入量数值的推算方法参见 ISO/DIS 10993-17 标准：可沥出物质的容许限量确定方法。美国食品药品管理局器械与辐射健康中心用于推算 DEHP 可耐受摄入量数值的方法依照国际统一标准，基本上与其他法规部门和咨询机构用于确定 DEHP(以及其他化合物)无害接触水平的方法相同。此项安全性评估中使用的方法可被定性为无害性或保守性，因为将具有代表性的最差估计剂量与可耐受摄入量数值进行了对比，以便考虑到敏感体质较强的群体。因此，在多种临床环境下对可耐受摄入量与剂量进行了对比，以便较高估计对患者接触群体造成的风险。本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn2 X( t( |) z$ I1 M: E接触评估与临界毒性研究方法的选择本文来源:医药社区 http:/www.pharmst.cn& c, w# G& h% B# H6 : % S+ N为了提供用于推算接受各种疗法患者 DEHP 摄入量的数据，并确定 DEHP 对实验室动物的影响临界值，专门进行了文献综合回顾。安全性评估的主体部分中对上述数据进行了概述，更详细的接触和毒性评估情况参见分别参见附件 A 和附件 B。接触评估以 DEHP 接触患者的直接测量值和各种器械的 DEHP 估计释放率为基础。在 DEHP 释放率估算过程中，尽量考虑了可能影响器