社区获得性呼吸道感染的致病原及大环内酯类抗生素的应用价值 解放军总医院刘又宁 社区获得性呼吸道感染应包括上感 鼻窦炎 支气管炎 社区获得性肺炎 CAP 与非住院病人的慢性阻塞性肺病急性发作 AECOPD 等 其中CAP与AECOPD尤为重要 社区获得性肺炎CommunityAcquiredPneumonia 社区获得性肺炎美国 在美国200 300万例次 年 50万人住院 年4 5万人死亡 年 住院患者的死亡率2 30 非住院患者的死亡率 1 冬季多发1000万患者就诊 年抗菌药频繁使用的原因 社区获得性肺炎英国 社区获得性肺炎是急诊入院的最常见原因英国每年估计有5万例发生90 以上年龄超过65岁其相关死亡率为16 40 CAP病原学特点 病原Pathogens谱广Broadrange许多仍然不确定Manystillunknown混合感染Coinfections CAP病原学 微生物例数 未明50256明确38844肺炎链球菌18220非典型15813 混合感染14 共计890100JRamirez IDSA2000 CAP门诊患者病原体分布 ATSCAPguidelines 2001 Causativepathogensin5 961adultsadmittedtohospitalwithCAPidentifiedin26prospectivestudiesfrom10Europeancountries Spneumoniae Cpneumoniae Viral Mycoplasmapneumoniae Legionellasp Hinfluenzae G negenterobacteria Cpsittacii Coxiellaburnetii Staphaureus Mcatarrhalis Other WoodheadM Chest1998 183S 187S 住院CAP病人致病原的流行病学调查 Israel1991 92 346cases Thorax1996 51 179 肺炎链球菌可能是不明原因CAP的首要致病原 传统的微生物学检测方法 CM 结果 50 54 109 的病例阳性 经胸壁细针抽吸活检标本检测结果 44 22 54 CM检测阳性病例的致病原获得证实 65 36 55 CM检测阴性病例找到了致病原 在CM检测阴性的病例中 有18例检出了肺炎链球菌 AmJMed1999 106 385 55名常规检测阴性的患者经细针活检的结果 109名CAP患者的致病原分布 非典型致病原的重要性在不断增加 1993年Antela等报道 肺炎支原体为其研究中最常见的致病原占33 而细菌性肺炎只占31 其中肺炎链球菌占17 19 110 EnfermInfectMicrobiolClin 1993 11 5251999年Moola等报道 在社区获得性肺炎中肺炎支原体感染占25 肺炎链球菌占22 Chest 1999 116 974 多重感染 若只应用传统的细菌学诊断方法 约4 的患者可检出多重感染 如果同时应用与病毒和非典型致病原检出有关的血清学方法 混合感染率则可升高到15 38 左右 其中细菌合并非典型致病原 病毒感染比较常见 尤其是肺炎链球菌合并肺炎衣原体感染 KauppinenMT etal JID 1995 172 1330 1335 北京地区CAP流调背景 在亚洲9个国家和地区进行社区获得性肺炎病原体的流行病学调查 中国分别在北京和上海两地进行 解放军总医院作为北京地区的牵头单位 检测方法 血清学方法检测三种非典型病原体的血清抗体PCR方法检测肺炎支原体 肺炎衣原体特异基因酶联免疫 EIA 德国Biotest公司 方法检测尿中嗜肺军团菌可溶性血清型抗原痰培养 鉴定 检测方法 对于三种非典型病原体应用国际推荐的检测方法 肺炎支原体颗粒凝集法 PA 日本Fujirebio公司生产的SerodiaMyco 诊断试剂盒 检测血清抗体 IgG IgM不区分 检测方法 嗜肺军团菌间接荧光抗体法 IFA 美国MarDx公司试剂盒 检测血清IgG抗体肺炎衣原体微量免疫荧光法 MIF 美国Focus公司试剂盒 检测血清IgG IgA抗体 目前MIF被认为是血清学检测肺炎衣原体的金标准 阳性判断标准 三种非典型病原体血清抗体检测阳性判断标准 间隔2 4周采集的2次标本的血清抗体滴度呈现4倍或4倍以上增高或减低 成人患者多为再次感染 IgM抗体不出现或很快消失 检测意义不大 北京地区103例CAP患者的病原体分布情况 刘又宁 中华结核呼吸杂志 2003 12 慢性阻塞性肺病急性发作 AECOPD AECOPD往往是COPD恶化导致住院 呼吸衰竭甚至死亡的原因在美国 慢性支气管炎患者超过1200万人其主要诱因为感染 但AECOPD的感染有相当一部分是由病毒引起的 非典型病原体在AECOPD中所占比重不大但以色列学者研究显示 在AECOPD中肺炎衣原体抗体水平高于正常人群AECOPD中肺炎衣原体慢性感染比例较高 33 EurJClinMicrobialInfectDis 2001 20 698 AECOPD常见病原体 Chest 2001 120 2021 大环内酯类抗生素的应用价值 各国门诊治疗CAP指南 各国住院治疗CAP指南 各国住ICU治疗CAP指南 肺炎链球菌对红霉素的耐药情况 美国5个中心 耐药率从1993年的2 2 升至1996年的13 9 CID 2002 34 S2710个欧洲国家1994 1995年的耐药率为0 35 JAntimicrobChemother 1998 41 207我国周边国家耐药率较高 1996 1997年监测结果显示 韩国80 8 日本75 6 香港地区77 8 JAntimocrobChemother 2000 45 191ClinInfectDis 1999 28 1206 肺炎链球菌对红霉素的耐药情况 1998 1999年李家泰的耐药监测显示 肺炎链球菌对红霉素的耐药率为42 5 1999 2000年王辉所做的418株肺炎链球菌对红霉素的耐药率高达65 2 2001 2002年我们检测的192株耐药率为77 6 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制 1 靶位改变 由耐药基因erm erythromycinresistancemethylase 编码耐药表型为对大环内酯类 林可酰胺类和链阳菌素B交叉耐药 MLSB 根据表达方式的不同 又分为内在型 cMLS 和诱导型 iMLS 耐药 靶位改变 欧洲 意大利76 5 90 法国约97 南非 56 8 含ermB 30 5 同时含ermB和mefA基因 多见可由染色体 质粒或转座子介导对红霉素耐药水平较高 MIC 64 g ml 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制 2 主动外排系统 M型 由mefA基因介导耐药表型为对14 15元环大环内酯类抗生素低水平耐药而对16元环大环内酯类抗生素 克林霉素和链阳菌素B敏感 M型耐药 北美洲国家以此耐药机制为主 加拿大 55 8 美国 75 染色体介导或通过结合转移对红霉素的耐药水平处于中低水平 MIC在1 32 g ml之间 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制 3 23SrRNA和 或核糖体蛋白L4突变 最近有报道肺炎链球菌耐药株中没能检测到ermB和mefA基因 但发现这些菌株的23SrRNA和 或核糖体蛋白L4存在突变 148株对红霉素耐药肺炎链球菌的检测结果 301医院 ermB基因 79 1 117 148 同时具有ermB和mefA基因 10 1 15 148 的菌株mefA基因 10 8 16 148 耐药基因与MIC值 301医院 携带ermB基因的肺炎链球菌对红霉素和克林霉素的MIC值较高74 4 87株 的菌株对红霉素的MIC值 16 g ml72 6 85株 的菌株对克林霉素的MIC值 8 g ml 耐药基因与MIC值 301医院 携带mefA基因的16株肺炎链球菌对红霉素的耐药处于低水平 MIC值在0 5 4 g ml之间 对克林霉素敏感 同时携带ermB和mefA基因的肺炎链球菌对红霉素的耐药情况与单独携带ermB基因的耐药情况类似 80 12株 的菌株对红霉素的MIC值 16 g ml 红霉素耐药肺炎链球菌对红霉素的MIC g ml 分布 301医院 红霉素耐药肺炎链球菌对克林霉素的MIC g ml 分布 301医院 大环内酯类抗生素的广泛应用可能是对其耐药增加的主要原因 西班牙学者回顾过去19年大环内酯类抗生素的使用和肺炎链球菌的耐药情况红霉素的耐药与大环内酯类的消耗有很高的相关性 r 0 942 JAntimocrobChemother 2000 46 767 773 红霉素的不同耐药机制与不同类型大环内酯类抗生素的应用并无关联 在日本 16 元环大环内酯类抗生素应用广泛但40 的红霉素耐药肺炎链球菌携带mefA基因在欧洲的某些地区 16 元环大环内酯类抗生素应用不多 但主动外排导致的耐药却并不多见在比利时 耐药肺炎链球菌中主动外排机制导致耐药只占8 5 不同耐药机制的分布的地区差异可能与多药耐药株的克隆传播有关 体内 体外抗菌作用的差别 在北美体外对大环内酯类耐药肺炎链球菌引起的CAP 2 3左右临床仍有效 可能原因 监测结果过高估计了大环内酯类抗生素的耐药性琼脂稀释法需用5 10 的CO2PH减低减弱大环内酯类抗生素与细菌核糖体靶位的结合可使MIC值增加1 8倍患者自身非特异免疫防御机制在感染康复中起一定作用 可能原因 携带mefA基因的菌株对红霉素的MIC 32 g ml大环内酯类在感染部位和吞噬细胞中的浓度较高但目前尚无动物实验或临床试验证实 仍需进一步研究 小结 非典型致病原在CAP中的作用在增加相当部分CAP患者可能有细菌与非典型致病原混合感染大环内酯类抗生素单独应用或与 内酰胺类联合为治疗CAP有效手段之一我国耐大环内酯肺炎链球菌比例不断增加 其耐药机制以erm介导的靶位改变为主 谢谢