治疗2型糖尿病联合用药的实施策略 2型糖尿病联合药物治疗策略 2型糖尿病的药物治疗要求和原则口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析 2型糖尿病自然病程 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 肥胖糖尿病诊断未控制的高血糖 0 50 100 150 200 250 10 5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病病史 年 血糖 mg dL 相对功能 胰岛素抵抗 胰岛素水平 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖 餐后血糖 微血管并发症 2型糖尿病药物联合治疗的原则 以血糖为中心全面控制代谢异常及多种危险因子 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 UKPDS 超重糖尿病患者HbA1c的变化 年 0 25 0 2 4 6 8 10 常规饮食治疗格列苯脲二甲双胍胰岛素氯磺丙脲 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列本脲 氯磺丙脲 A组 胰岛素 B组 二甲双胍 肥胖 C组 HbA1c控制在7 以下病例A B C 3年5047446年3437349年242813 联合和单独用药在HbA1c达标率的比较 3 75 735mg 1796mg 7 6mg 患者百分比 平均最终剂量 平均HbA1c值 8 8 8 5 8 7 GarberAJ etal JClinEndocrinolMetab 2003 88 8 3598 604 UKPDS 2型糖尿病治疗的经验 UKPDS 单一药物长程治疗的效果磺脲类 胰岛素 二甲双胍第1年效果最佳 空腹血糖 FPG 糖化血红蛋白 HbA1c 下降显著以后FPG HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平传统的磺脲 双胍联合治疗不能满足达标治疗要求 血糖升高与大血管 微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效差 逐年减退 需要及时采用联合药物治疗 UKPDS UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS以后 2型糖尿病降糖治疗的进展 血糖控制目标的强化空腹血糖 100mg dl 126mg dl餐后血糖 140mg dlHbA1c 6 5 7 0 强调及早联合用药降糖药新品种 新剂型问世各型联合用药经验的积累 1StanderdofMedicalCareinDiabetes AmericanDiabetesAssociation Diabetescare2005 28 Suppl 1 S4 S36 2AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2002 25 S35 S49 3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists EndocrinePract2002 8 Suppl 1 40 82 4EuropeanDiabetesPolicyGroup DiabetMed1999 16 716 730 5 中国糖尿病防治指南 编写组 中国糖尿病防治指南 北京大学医学出版社P72 73 NA 110 150 睡前血糖 140 180 餐后血糖 110 90 130 空腹 餐前血糖 生化指标 AACE3 ADA1 2 IDF4 欧洲 mg dl mmol l mg dl mmol l mg dl mmol l 6 0 5 0 7 2 10 0 110 6 0 NA NA 6 0 8 3 7 8 NA NA NA ADA AACE IDF及中国血糖控制目标 HbA1c 7 6 5 6 5 中国5 6 5 mg dl 79 110 NA NA mmol l 4 4 6 1 NA NA 糖尿病患者合并的常见心血管危险因子 高胰岛素血症内皮功能失调纤溶异常 血栓前状态血管炎症微量白蛋白尿高同型半胱氨酸血症血管壁异常餐后高血糖等 高血糖 空腹 餐后 高血压脂代谢紊乱超重 肥胖吸烟中心性脂肪堆积等 现有药物对非传统心血管危险因素的影响 恶化 改善 缺少资料或无明显改变或不一致 FonsecaV etal EndocrRev 2004 25 1 153 75 口服降糖药物的代谢效应 2型糖尿病联合降糖疗法的原则 掌握指征 单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高 HbA1c 7 5 联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免 减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物 必要时可用3种药物 联合用药中按血糖状况选药 按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类 双胍类 格列酮类 每日2次预混胰岛素主要改善餐后高血糖 糖苷酶抑制剂 格列奈类快速胰岛素 Lispro Aspart主要改善空腹血糖睡前NPH Glargine Detemir 不同联合降糖疗法的评价标准 效果及安全性 非结局性指标 临床及实验室 血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定 HbA1c 对血胰岛素水平的影响明显增加 中度增加 影响不明显使胰岛素下降对HOMA 细胞功能测验长期的影响对血脂谱的影响TC LDL C HDL C TG对血游离脂肪酸的影响轻度降低 显著降低 联合降糖疗法的评价标准 对体重的影响明显增加 轻度增加不变 稍减低血糖发生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量 血PAI 1水平等反映炎症因子的指标C 反应性蛋白 CRP 血基质金属蛋白 9 MMP 9 等 不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率的影响 糖尿病相关死亡率所有原因死亡率微血管病变发生率肾脏 明显蛋白尿 肾衰视网膜病变神经病变心血管病变 大血管病变 心肌梗死卒中外周血管病变 药物联合方案的选择 近期收益 血糖达标控制 患者依从性等 治疗成本 不良反应 远期收益 致死 致残率下降 IGT阶段心血管危险已经显著增加 冠心病 心肌梗死 高血压患者大多合并高血糖亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多 DECODA研究 上海社区人群调查等 餐后高血糖是重要的心血管危险因素 基础生物化学研究 高糖毒性与血管并发症之间的关系 流行病学研究 FunagataDiabetesStudy DIS研究 RIAD研究 檀香山研究 临床荟萃分析等 干预研究 STOP NIDDM研究 MeRIA研究 控制餐后血糖是血糖全面达标控制的重要部分 2型糖尿病联合药物治疗策略 2型糖尿病的药物治疗要求和原则口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析 降血糖药物按作用机制分类 胰岛素及类似物磺脲类 格列奈类二甲双胍 糖苷酶抑制剂格列酮类 比较成熟的新型降糖药GLP 1类似物 DPP IV抑制剂PPAR双靶点 制剂 促胰岛素分泌 释放剂 皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种 必要时可换品种不合用2种磺脲 2种格列奈或磺脲 格列奈类如合用并不能提高疗效 反失去每一品种的特点 磺脲类新品种 新剂型 新认识 格列齐特 缓释剂格列吡嗪 控释剂格列美脲磺脲类受体 SUR 结合位点的差别结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性SUR1 细胞 高血糖时关闭KATP 分泌胰岛素SUR2A心肌细胞 缺血时KATP开放 保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B血管平滑肌细胞 调节血管张力 缺血时KATP开放 血管舒张对心血管潜在不良影响的差别 磺脲类新品种 新剂型 新认识 节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下 释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的 胰外作用 不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果 抗氧化应激和抗血小板凝集作用 格列奈类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈 那格列奈 作用机制 关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快 持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果好食物吸收后低血糖发生率较低 细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 主要改善胰岛素抵抗的药物 作用机制及重点有别 二甲双胍 主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类 主要提高胰岛素对肌 脂肪组织的敏感性 此二类药联合应用明显强于单用其中一类 二甲双胍 以抑制肝糖输出为主降低空腹及餐后血糖作用均有作用对血脂谱也有改善不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI 1等炎症指标不增加体重 有轻度降体重作用 肥胖患者效果显著 格列酮类 罗格列酮 匹格列酮 通过激活核转录因子PPAR 调控多种与糖 脂代谢等有关基因转录 增强或抑制 而明显提高胰岛素敏感性 主要肌 脂组织 次要肝脏 降低空腹及餐后血糖 降低血清胰岛素 C肽 胰岛素原水平降糖作用可维持2 3年不减弱HOMA 细胞功能2 3年内不下降 反有上升明显降血游离脂酸作用 可改善脂毒性改善血脂谱多项指标提示有潜在器官保护作用 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 抑制 糖苷酶 延缓单糖吸收减轻餐后高血糖 高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌 优化胰岛素分泌模式 节省胰岛素 减轻 细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年单独应用不引起低血糖不增加体重 反可降低体重 阿卡波糖特点及进展 促进进餐后期 60 240分钟 肠道分泌GLP 1 对糖尿病起有益影响 抑制胰高糖素 抑制食欲高胰岛素 正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高 尤其对较早期 血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖不影响血管KATP钾通道 提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响 阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效 糖耐量低减 IGT 阶段 预防2型糖尿病 恢复正常糖耐量 减少心血管并发症 糖尿病早期 血糖升高较轻 细胞功能尚可 单独用药奏效 糖尿病中后期 可与各类降糖药联合用药取得效果 胰岛素用于2型糖尿病 对空腹血糖达250 270mg dl 显示葡萄糖毒性状态 立即用胰岛素控制血糖 以迅速改善胰岛素抵抗及 细胞功能 数月以后可能改用或合用口服降糖药重症监护病人呈高血糖者 应激高血糖 原潜隐糖尿病 强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前 超长效类似物Glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性基础胰岛素分泌口服降糖药效果不佳 1种或2种 及时合用睡前NPH 按需调量 必要时全天用胰岛素 有利于改善 细胞功能据临床特点考虑LADA 有条件时多测GAD抗体 以合理采用胰岛素治疗 不同口服降糖药的总结 糖苷酶抑制剂拜唐苹 促胰岛素分泌药物磺脲类格列奈类 噻唑烷二酮类 胰岛素 双胍类 2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势 OADcombinationtherapyGlucovanceAvandametAvandarylOADplusinsulinOneshot onepill糖尿病前期的联合用药NAVIGATOR DREAM 2型糖尿病联合药物治疗策略 2型糖尿病的药物治疗要求和原则降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析 阿卡波糖 拜唐苹 可与任何其他降糖药联合应用奏效 阿卡波糖加其他口服药或胰岛素 阿卡波糖具有独特的作用机制 可与任何其它降糖药联合应用奏效联合用药方式阿卡波糖 磺脲类阿卡波糖 二甲双胍阿卡波糖 胰岛素 包括不同的类似物 阿卡波糖 噻唑烷二酮类阿卡波糖 格列奈类 4 00 25 50 75 16 00 20 00 24 00 4 00 早餐 午餐 晚餐 血浆胰岛素 U ml 理想的胰岛素分泌 吸收模式 8 00 12 00 8 00 时间 基础胰岛素 胰岛素作用时间示意图 短效胰岛素起效1 2h 高峰1 3h持续6 8h 中效胰岛素起效2h 高峰4 12h持续18 24h 预混胰岛素起效1 2h 高峰2 8h持续24h 阿卡波糖与胰岛素联合使用的优势 优化胰岛素分泌模式 优化降糖疗效餐后高血糖 餐前低血糖夜间低血糖 清晨高血糖发挥胰岛素降糖以外的保护作用和阿卡波糖降低心血管事件发病危险的双重收益起到 节约胰岛素分泌 的作用对体重影响不明显 阿卡波糖与胰岛素联合使用 阿卡波糖疗效 0 7 1 1 0 7 0 4 安慰剂组治疗后HbA1c值 研究 H