bobbymm2016 5 PD 1 PD L1信号通路阻断剂的概况 美国前总统卡特为PD 1抑制剂 代言 美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD 1抑制剂Keytruda 12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤 2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药 卡特康复了 不仅仅是恶性黑色素瘤 PD 1抑制剂目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌 肾癌 霍奇金淋巴瘤的治疗中 头颈部鳞癌也正在审批当中 研发原理 1 2 研发原理 2 2 临床应用 简介1 PD 1单抗 临床应用 简介1 PD 1单抗 临床应用 简介2 PD L1单抗目前全球已有两个PD 1抗体上市 分别是百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda 根据多项临床研究数据表明 这两个PD 1抗体单用在不同的肿瘤适应症中有效率为20 左右 且3级 4级药物相关的不良反应发生率较高 并观察到药物相关肺毒性引起死亡的病例 而两个处于临床三期研究的抗PD L1单抗 罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab 安全性似乎更好 未观察到严重肺毒性 所以 即便在已有两个PD 1抗体上市的情况下 FDA依然授予这两个PD L1抗体 突破性治疗地位 临床应用 简介3 临床应用 简介4 临床应用 用法 临床应用 基准 应用PD 1单抗前应满足以下基准 日本和美国 患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准 白细胞数2000 mm3以上且中性粒细胞数1500 mm3以上 血小板数100000 mm3以上 血红蛋白在9 0g DL以上 AST以及ALT在正常值上限3 0倍以下 总胆红素在正常值上限2 0倍以下 肌酐在2 0mg DL以下 另外 排除标准中明确规定了自身免疫病患者 移植患者和HBV HCV检测阳性的患者不能入组 临床应用 潜在排除标准 仔细搜索clinictrial网站 Keytruda的临床试验有100多个 这些临床试验的排除入组标准 很多都规定自身免疫病 间质性肺炎 长期服用免疫抑制剂 HBV HCV感染的患者不能入组 比如一项Keytruda针对肉瘤患者的II期临床的排除入组标准中规定 活动性乙型肝炎患者 乙肝表面抗原阳性 和丙肝患者 患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者 患有非感染引起的肺炎 需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者 还有间质性肺炎患者 临床应用 警告和注意事项 Keytruda与OPDIVO相同之处 免疫 介导肺炎 中度 暂停用药 严重 危及生命或复发肺炎 永远终止用药 免疫 介导结肠炎 中度或严重 暂停用药 危及生命的结肠炎永远终止用药 免疫 介导肝炎 监测肝功能中变化 根据肝酶升高严重程度 暂停或终止用药 免疫 介导内分泌病 垂体炎 中度 暂停用药 严重或危及生命垂体炎 暂停或永久终止 免疫 介导肾炎 监测肾功能变化 中度 暂停用药 严重或危及生命的肾炎永远终止用药 胚胎胎儿毒性 PD 1抑制剂可致胎儿危害 忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕 临床应用 警告和注意事项 Keytruda与OPDIVO不同之处 不良反应 20 最常见不良反应 报告在 20 患者 有 Keytruda黑色素瘤 包括疲乏 咳嗽 恶心 瘙痒 皮疹 食欲减低 便秘 关节痛和腹泻 NSCLC 包括疲乏 食欲减退 呼吸困难和咳嗽 特殊人群中使用 哺乳母亲 终止哺乳或终止KEYTRUDA OPDIVO在有黑色素瘤患者最常见不良反应是 OPDIVO作为单药 皮疹 OPDIVO与易普利姆玛联用 皮疹 瘙痒 头痛 呕吐 和结肠炎 在转移性NSCLC患者中最常见不良反应是疲乏 肌肉骨骼痛 食欲减退 咳嗽 和便秘 哺乳母亲 终止哺乳 Keytruda的不良反应 Keytruda的不良反应 Keytruda的不良反应 Keytruda的不良反应 Keytruda的不良反应 OPDIVO的不良反应 OPDIVO的不良反应 OPDIVO的不良反应 OPDIVO的不良反应 OPDIVO的不良反应 OPDIVO的不良反应 全文小结 做治疗之前需要做PD1和PDL1的基因检测吗 已经有文章显示用PD1抗体之前检测PD1和PDL1有利于预测预后 两者的相关性很强 但是不代表检测PD1或是PDL1没有表达就意味着使用PD1抗体没有效果 可能的原因就是基因检测的结果有问题 存在假阳性或是假阴性的可能性 日本本土规定 在抗PD 1治疗前要进行免疫组化检测 看患者肿瘤的PD L1表达是否为阳性 国内 益善只能做PDL1的mRNA检测 费用700RMB 这个结果是以百分数来表示的 国内 金域可以做PD1和PDL1的免疫组化 病人需要提供白片 两个检测费用430RMB左右 目前 国外临床试验通行的检测手段是免疫组化 全文小结 如何评价效果 肝癌患者3周之后就可以检测AFP指标 但是 短时间内的检测不一定准确 因为免疫疗法具有滞后性 甚至短时间内还可能出现指标上升 一般来说 PD1抗体用完3个疗程 也就是大概2 3个月之后就可以检测肿瘤大小 评价疗效 全文小结 副作用的处理 全文小结 ThankYou