老年痴呆研究进展 1 概述 德国学者Alzheimer博士 1864 7 1915 12 1906年Alzheimer首次报道了一例51岁女性病人 记忆力减退 言语紊乱 藏匿物品 人格改变和定向力障碍 伴有嫉妒和被害妄想 进行性衰退 4年半后死亡 病理检查有脑萎缩 神经原纤维缠结和老年斑 克雷丕林将本病命名为Alzheimer病 2 概述 是一种获得性持续性记忆障碍综合征 智能障碍足以影响工作和社会功能 常伴有BPSD 3 概述 AD占痴呆总例数的55 在美国为老年人第四位死因 在我国到2030年 5个人当中有1个人超过65岁 而痴呆发病率 60岁1 85岁40 4 常见的有关名词缩写 MCI mildcognitiveimpairment CDR clinicaldementiaratingscale AD Alzheimerdisease SDAT SenileDementiaofAlzheimertype DAT DementiaoftheAlzheimertype FAD familiarAlzheimer sdisease NFAD nonFAD SAD sporadicAlzheimer sdisease DS Down sSyndrome BPSD BehavioralandPsychologicalSymptomsofDementia 5 常见的有关名词缩写 NFTs neurofibrillarytangles SP senileplaques APP amyloidprecursorprotein APOE ApolipoproteinE MID multi infarctdementia VDorVaD vasculardementia DAT dementiaoftheAlzheimertype SDLT Seniledementiaoflewybodytype 6 常见的有关名词缩写 CAA cerebalamyloidangiopathy A amyloid A A4 CATorCHAT cholineacetyltransferase ACH acetycholine PDD PrimaryDegenerationDementia ADAS cog ADAssessmentScale cognitivesubscale BGP BehaviouralratingscaleforGeriatricPatients GDS GlobalDeteriarationScale NOSGER Nurse sobservationscaleforGeriatricPatients 7 常见的有关名词缩写 OBS OrganicBrainSydrome SIB SevereImpairmentBattery ADL ActivitiesofDailyLiving NINCDS ADRDAWorkgroupofthenationalinstituteofneurologicalandcommunicativedisorderandstrokeandtheAlzheimer sdiseaseandrelateddisordersassociation 美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所 阿尔采默病及其它有关疾病协会 8 传统认识 病因 神经递质改变金属毒性作用慢性病毒感染遗传因素 9 传统认识 病理改变 老年斑神经元纤维缠结血管淀粉样蛋白沉积海马锥体细胞颗粒空泡变性 10 传统认识 临床诊断标准 至少在学习 注意力 记忆力 定向力中有两种能力发生障碍 至少在认知才能 计算力 抽象观念 判断力 综合能力 中有一种发生障碍 至少在下列范畴中有一种发生障碍 工作能力 家庭关系 社交能力至少有大脑功能障碍的一个指征 CT或MRI显示大脑萎缩 异常脑电图 病程在6个月以上能和其它可导致痴呆的疾病鉴别CSF一般正常 11 研究进展 AD的临床诊断标准AD的早期诊断 影象学发展AD的病理改变AD的生化变化AD的遗传与突变AD的危险因素AD的保护因素AD治疗的补偿战略 12 AD的临床诊断标准 痴呆综合征 1功能缺陷或 负性 综合征 主要症状学 1 个性改变和情绪 运动缺陷 额叶综合征 2 形体识知缺陷 顶叶综合征 3 精神迟缓和步态失常 皮层下综合征 4 记忆丧失和推理困难 全脑综合征 2产生的或 正性 综合征 伴随症状 1 精神错乱 2 抑郁 焦虑 13 AD的临床诊断标准NINCDS ADRDA 肯定诊断具有可能的AD临床症状活检和尸检的组织学改变 14 AD的临床诊断标准NINCDS ADRDA 可能诊断有临床检查证实的痴呆症状 并在神经心理测验中有两个以上认知缺陷 记忆力下降 发病必须在40 90岁之间 无其它系统性或脑疾病引起的记忆和认知进行性障碍 具有进行性特异性认知功能缺损 如 语言 行为 感知 日常生活能力的下降 家族史和其它正常或非特异性结果 如 脑脊液 电生理 CT和MRI 精神和行为异常 15 AD的临床诊断标准NINCDS ADRDA 可疑诊断具有AD的临床症状 但同时存在发病 表现和病程的变异 有可能影响智力的全身系统性或其它脑疾病 有不能明确原因的单一逐渐进展的认知缺陷 16 AD的早期诊断 影象学发展 海马经内嗅区 17 AD的病理改变 神经炎性斑 neuriticplaques 神经元纤维缠结 neurofibrillarytangles 突触和神经元缺失 lossofsynapsesandneurons 颗粒空泡变性 granulovacuolardegeneration AMY斑 AMYplaques 淀粉样血管病 amyloidangiopathy 18 AD的病理改变 神经炎性斑 神经炎性斑与老年斑的概念不同 目前为止AD病人3种神经炎性斑被大家所认识 弥散斑 diffuseplaques 没有淀粉样中心 周边有少量A 免疫反应性淀粉样物质 烧糊状 burntout 斑 高密度的淀粉样蛋白组成核心 急性反应物如 a 抗糜蛋白酶 巨球蛋白存在内部或周边 被激活的小胶质细胞可见 典型神经炎性斑 19 典型神经炎性斑 呈球形 直径50 200 m 有一淀粉蛋白样核心 被轴突包裹 轴突包含成对的螺旋状神经丝 正常的胶质突起和异常的细胞器 内部或周边可见反应性的星形细胞和小胶质细胞 20 AD的病理改变 神经元纤维缠结 缠结由占据细胞体或树突的成对螺旋状神经丝组成 轴突中不存在 成对螺旋状神经丝由初丝 protofiament 组成 这些初丝环绕成微管并含有异常磷酸化的TAU蛋白 神经元缠结对抗原A 68 蛋白激酶2 蛋白酶连接素1 泛素等和 淀粉样蛋白发生免疫反应 21 AD的病理改变 神经元纤维缠结 神经元纤维缠结在皮层中分布是对称的 开始于门区 然后至边缘系统 最后达新皮层 早期边缘皮质的严重受损与神经精神症状的发展密切相关 22 AD的病理改变 突触和神经元缺失 皮层表浅部的大型神经元的丢失在AD病人中恒定存在 神经元丢失在年纪轻者比年长者更为严重 突触的改变也是AD病人的重要特点 23 AD的病理改变 淀粉样血管病 淀粉样蛋白主要沉积在脑血管包括软膜和皮层表面血管和神经炎性斑中 CAA伴随着神经炎性斑而大量聚集 CAA所影响的血管周围有炎性改变 24 AD的病理改变 颗粒空泡变性 空泡在锥体细胞的胞浆中存在 一个胞体含有几个空泡 每个空泡有一个致密颗粒 颗粒可与神经丝抗体发生反应 新皮层中可见 但海马锥体细胞最易受累 25 AD的生化变化 胆碱乙酰转移酶毒蕈碱和尼古丁胆碱能受体非胆碱能受体和神经调质 26 AD的生化变化 胆碱乙酰转移酶 CAT主要来自基底节前脑中Meynert核 AD病人早期即受到影响 导致Ach下降 CAT在脑中下降58 83 主要集中在额 颞 顶叶 和痴呆的记忆障碍呈正比 AD病人乙酰胆碱脂酶也下降 27 AD的生化变化 胆碱乙酰转移酶 脑区CAT 脑区CAT 中脑额叶皮层58 83黑质78眶部额叶皮层80尾状核66上部颞叶皮层61 90丘脑正常下部顶叶皮层70 90中脑正常扣带回68桥脑正常海马90小脑正常杏仁核87枕叶正常 28 AD的生化变化 毒蕈碱和尼古丁胆碱能受体 毒蕈碱受体共有五种类型 M1受体主要集中在脑皮层和海马 AD病人M1受体相对保留但功能降低 M2受体主要集中在脑干和基底节 M2受体数量明显减低 尼古丁胆碱能受体 29 AD的生化变化 非胆碱能受体和神经调质 五羟色胺 50 70 GABA 50 生长抑素 40 60 去甲肾上腺素 30 70 五羟色胺 谷氨酸和生长抑素受体AD病人也减少 30 AD的遗传与突变 突变与易感基因 基因型细胞内效应唐氏综合征APP和A 增加突变染色体14A 增加染色体1A 增加遗传染色体19增加A 聚集危险染色体12载脂蛋白受体介导的AE效应因素染色体6调控炎性反应染色体17APP合成过程 31 AD的遗传与突变 ApoE基因 ApoE基因位于19号染色体上 基因定位于19q13 2 ApoE是一种与胆固醇转运有关的血浆蛋白质 大小为34KD 在中枢神经系统中由星形细胞合成并分泌 脑中含有大量ApoEmRNA 仅次于肝脏 当神经细胞受损时 APOE合成随之增高 Strittmetter研究证实AD患者脑脊液中发现APOE与A 可高度地结合 因而推测ApoE参与调节淀粉样蛋白的形成 32 AD的遗传与突变 ApoE基因 体内ApoE的特殊成分主要取决于ApoE的三个等位基因的存在与否 即ApoE多态性由其等位基因 2 3 4决定 这些等位基因可形成6种表型 即纯合体E2 2 E3 3 E4 4和杂合体E3 2 E4 2 E4 3 33 AD的遗传与突变 ApoE基因 迟发FAD 散发AD与ApoE基因研究提示 ApoE基因与迟发FAD 散发AD有极其显著的联系 4频率与对照组比较有极显著性增高 Corder指出 80 迟发FAD和64 的散发AD中至少有一个 4 34 AD的遗传与突变 ApoE基因 AD的发病年龄及患者的生存期与ApoE基因有密切联系 Corder在42个迟发FAD中发现 随 4数目增加 AD的发病风险从20 增至90 发病年龄无 4 84 3 1 3岁 一个 4 75 5 1 0岁 两个 4 68 4 1 2岁 Poirier研究也发现同样的结果 E4 4 E4 3 E3 3平均发病年龄分别为 70 4岁 74 5岁和77 6岁 同样对患者生存期限研究表明生存期随 4的增加而缩短 分别为 不含 4 84 8 1 3年 含一个 4 78 8 0 8年 含两个 4 74 1 1 4年 35 AD的危险因素 36 AD的危险因素 抑郁 抑郁是痴呆病人的常见伴发症状 抑郁常常是痴呆的先行表现 抑郁症和痴呆综合征应注意鉴别 37 AD的危险因素 糖尿病 糖尿病人较与年龄匹配的非糖尿病人显示中等程度的认知功能损害 Sinclair等的研究表明糖尿病人出现痴呆明显增加 并出现较为严重的认知损害和较高程度的生活依赖 这些关系的分子学基础不是很清楚 但以下几点是肯定的 糖尿病小鼠脑内TAU蛋白过度磷酸化 糖尿病小鼠脑内有关TAU蛋白磷酸化和脱磷酸化的两组酶均明显降低 糖尿病小鼠脑组织代谢紊乱 蛋白合成明显降低 38 AD的保护因素 ApoE基因 2等位基因脱脂并发生变性的ApoE2不和A 起反应 ApoE2可能防止神经元纤维缠结 ApoE2具有抗氧化功能 ApoE2和ApoE3能很好地包裹和凝固A 非类固醇类抗炎药雌激素神经营养及保护作用 增加基底部胆碱乙酰转移酶的活力 高教育水平 39 AD治疗的补偿战略 胆碱能神经元不全LecithinCholine 增加突触前乙酰胆碱产生毒蕈硷受体激动剂如 Arecholine突触后M1受体激动剂抗胆碱酯酶 Tacrine Physostigmine Volnecrine Galantantamine E 2020Metriffonate 尼古丁乙酰胆碱受