低分子肝素在产科相关疾病中的应用 南方医科大学南方医院妇产科王志坚教授 2 主要内容 1 抗凝治疗的适应症2 抗凝治疗药物的种类3 抗凝治疗的监测4 妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性5 抗凝治疗在产科疾病中的具体应用 产科抗凝治疗 妊娠期血液高凝 病理性因素 因子 Leiden FVL 突变凝血酶原G20210A突变遗传性抗凝血酶缺乏症遗传性蛋白C或S缺乏症异常纤维蛋白原血症高同型半胱氨酸血症 病理性 高血压 糖尿病 肾病产科高危 子痫前期 子痫 妊娠剧吐 羊水过少 FGR免疫性 抗磷脂综合征 SLE医源性 OHSS IVF ET等 遗传性因素 获得性因素 WilliamsObstetics 23rded NewYork McGraw Hill2010 2020 5 8 产科高凝可能引起 6 产科领域的抗凝治疗应用越来越受到重视 产科抗凝治疗已受到重视 2004年美国妇产科学会将抗凝治疗作为重点提出 我国 十五 攻关课题之一就是抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的前瞻性 对照性研究 7 一 产科抗凝治疗的适应症 1 遗传性血栓形成高危因素者 血浆C蛋白S蛋白及抗凝血酶 蛋白缺乏 FVL变异等 2 有血栓栓塞病史者3 妊娠合并心脏病患者 如心脏换瓣术后 风湿性心脏病 二尖瓣病变伴心房颤动者等 非产科类 8 抗凝治疗的适应症 1 产科合并症或并发症 如妊娠期高血压疾病 妊娠合并子宫肌瘤红色变性 妊娠期胎盘功能低下 FGR ICP 妊娠期脂肪肝 妊娠合并SLE等 2 不良妊娠史 凝血检查异常者3 剖宫产术后静脉栓塞症者4 产科DIC抢救 如胎盘早剥 羊水栓塞 重症肝炎 5 其他 如OHSS等 产科类 9 二 肝素 第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议 ACCP9 妊娠期 推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE 10 妊娠期常用抗凝剂的特点对比 KoppSL HorlockerTT Anticoagulationinpregnancyandneuraxialblocks AnesthesiolClin 2008 26 I 22 C C 11 肝素治疗的监测 肝素 APTT 主要反映内源性凝血途径 为正常值的1 5 2 0倍 凝血酶原活动度 PTA 在35 50 之间 LMWH 应使D 二聚体 D D 水平维持于0 3 0 5mg L之间 当D D低于0 3mg L即停药 监测内容 12 抗凝治疗的监测 最初治疗阶段 每日或隔日监测1次 规律治疗阶段 每周监测1次 稳定维持阶段 每2 4周监测1次 监测最长间歇 每3月监测1次 监测周期 13 肝素抗凝治疗的监测 APTT超过正常值的2 5倍或PTA 25 抗凝不足 APTT低于正常值的1 5倍或PTA 60 抗凝过度 注意有无出血倾向 如鼻衄 牙龈出血 尿血 腹内出血表现为腹痛 颅内出血表现为昏迷等 如有出血征象 即使凝血参数在适当范围 也提示抗凝过度 注意 14 肝素并发症 15 症状常于应用肝素5d后出现 迟发性血小板减少是其首要表现 局部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死 严重者将并发急性全身性反应 在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施 若PLT 50 109 L 则应立即停药 肝素诱导的血小板减少症 16 严重出血 立即停止抗凝治疗 使用特殊对抗剂 危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂以补充凝血因子抗凝治疗 分娩时以不引起过度失血为目的 应用肝素75mg d治疗12 20周以上 可引起钙盐消耗 引起症状性脊柱骨折 骨质疏松症等 故在肝素治疗中应注意补钙 出血 骨折 2020 5 8 三 妊娠期及产褥期抗凝治疗的安全性 美国胸科医师协会 ACCP 2012年制定的血栓治疗和预防指南 第九版ACCP9 对妊娠期及产后静脉血栓和血栓形成倾向的预防和治疗以及抗血栓药物应用管理做了相关推荐 2020 5 8 妊娠期抗凝药物推荐 1 妊娠期考虑母体的药物推荐 妊娠期 推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE 1B级 2 妊娠期考虑胎儿的药物推荐 正在抗凝治疗的VTE女性若怀孕 前3个月 孕晚期和分娩前推荐用LMWH而非UFH 1A级 长期VKA治疗并预备妊娠者 推荐经常行妊娠试验 确认妊娠则改LMWH 而非预备怀孕时换用LMWH 2C级 妊娠女性 如果对肝素严重过敏且不能使用LMWH 建议限制使用磺达肝素及非肠道的凝血酶抑制剂 2C级 妊娠女性 避免使用口服凝血酶抑制剂 达比加群 和因子 a抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 1C级 2020 5 8 哺乳期抗凝药物推荐 哺乳期妇女抗凝治疗的药物选择 正在使用华法林 醋硝香豆醇或UFH的哺乳期女性 若母乳喂养 可以继续使用 1A级 正在使用LMWH 达那肝素或重组水蛭素的哺乳期女性 若母乳喂养 推荐继续使用 1B级 母乳喂养的女性 不推荐用磺达肝素 2C级 母乳喂养的女性 不推荐用达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 1C级 哺乳期女性预防性使用小剂量阿司匹林者 推荐继续使用 2C级 20 抗磷脂抗体综合征妊娠期高血压疾病妊娠合并子宫肌瘤变性妊娠合并胆汁淤积症FGR及羊水过少卵巢过度刺激综合症等 四 肝素治疗在产科疾病中的具体应用 心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗 二 三 产科并发症 一 妊娠期及产后血栓性疾病的治疗 21 一 妊娠期血栓性疾病 血液高凝 血流缓慢 内皮受损 生理性高凝 病理性高凝 血栓性疾病 抗凝治疗 围生期栓塞性疾病主要类型 主要类型 下肢深静脉血栓形成 Deepveinthrombosis 肺动脉栓塞 Pulmonaryembolism 颅内静脉血栓形成 Cerebralvenousthrombosis 围产期VTE获得性高危因素 年龄 35岁吸烟 肥胖 孕期体重增长超过15Kg血栓病史及栓塞家族史长途跋涉或经济舱孕前6月内曾口服避孕药卧床时间大于3天妊娠合并糖尿病妊娠合并系统性红斑狼疮妊娠合并心衰 呼衰妊娠合并肾功能不全妊娠合并慢性消耗性疾病产后雌激素退乳 死胎及死产史产前子痫及子痫妊娠合并症 前置胎盘 胎盘早剥 胎儿宫内生长受限重复流产史多胎妊娠 多产产褥期 产褥感染产后出血 输血剖宫产或阴道手术助产子宫破裂产后应用止血药妊娠脂质代谢异常 Venousthromboembolicdiseaseandpregnancy NEnglJMed359 19 2025 2008 产科血栓预防 产前评估和管理 单一VTE史 易栓症或家族史原因不明的 雌激素相关的既往复发性VTE 1 单一VTE病史 不伴家族史或易栓症 易栓症 无VTE史内科合并症 如 心肺疾病 SLE 肿瘤 炎症性疾病 肾病综合症 镰状细胞性贫血 吸毒者 外科手术 如 阑尾切除术 3个危险因素 低危加强活动和避免脱水 年龄 35岁肥胖 BMI 30kg m2 产次 3吸烟总静脉曲张当前的系统性感染制动 如 截瘫 耻骨联合功能障碍 长途旅行子痫前期脱水 剧吐 OHSS多胎妊娠或者辅助生殖治疗 3个危险因素住院患者 2个危险因素 中危考虑产前预防性应用LMWH寻找可信任的妊娠期血栓专家 团队的建议 高危需要产前预防性应用LMWH求助于可信任的妊娠期血栓专家 团队的建议 RCOG Green top37a 在预约就诊时评估 如果入院则重新评估 ACCP9 既往VTE史 需要产前LMWH的患者 急诊剖宫产无症状的易栓症 遗传性或获得性 BMI 40kg m2住院时间延长合并症 如 心肺疾病 SLE 肿瘤 炎症性疾病 肾病综合症 镰状细胞性贫血 吸毒者 2个危险因素 低危加强活动和避免脱水 年龄 35岁肥胖 BMI 30kg m2 产次 3吸烟选择性剖宫产产褥期的任何外科手术总静脉曲张当前的系统性感染制动 如 截瘫 耻骨联合功能障碍 长途旅行子痫前期中位产钳术滞产 24小时 产后出血 1L或输血 2个危险因素 中危产后至少7天预防性LMWH注意 如危险因素持续存在或 3个 考虑延长LMWH的血栓预防治疗 高危产后至少6周预防性LMWH 产科血栓预防 产后评估和管理 RCOG Green top37a 在产房评估 ACCP9 2020 5 8 ACCP9 遗传性血液高凝妊娠女性的VTE预防 FVL或凝血酶20210A突变 有VTE家族史 无个人史 产前和产后均需使用预防剂量或中等剂量LMWH 目标INR2 0 3 0 2B级 FVL或凝血酶20210A突变 无VTE家族史和个人史 产前临床警惕 产后采用预防剂量或中等剂量LMWH治疗 目标INR2 0 3 0 2B级 有其他血栓形成倾向 有VTE家族史 无个人史 产前临床警惕 产后用预防剂量或者中等剂量LMWH 非蛋白C或S缺乏者 采用肝素治疗 目标INR2 0 3 0 2C级 有其他血栓形成倾向 无VTE个人和家族史 推荐产前及产后的临床警惕而非药物预防 2C级 低分子肝素的剂量分类 预防性LMWH 达肝素5000U皮下注射 q24h 亭扎肝素4500U皮下注射 q24h 依诺肝素40mg皮下注射 q24h 不同体重 剂量需做调整 中等剂量LMWH 例如 达肝素5000U皮下注射 q12h或依诺肝素40mg皮下注射 q12h 调整剂量LMWH 根据体重调整 给予全剂量LMWH 1 日或2 日 例如 达肝素200U Kg或亭扎肝素175U Kg1 日 或达肝素100U Kg2 日或依诺肝素1mg Kg2 日 RCOG推荐的LMWH的静脉血栓预防和治疗剂量 RCOG ReducingtheRiskofThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium Green top37a 2009 注 可平分为两次剂量 妊娠期血栓治疗 1 血栓急性期治疗 1 制动 患肢抬高 避免活动 防止血栓脱落 2周后炎症消退可下床活动 2 抗凝 是DVT的基本治疗 可抑制血栓蔓延 有利于血栓自溶和血管再通 但单纯抗凝不能有效消除血栓 降低血栓后综合症 PTS 下肢肿胀 疼痛 色素沉着 湿疹 静脉曲张 严重者足靴区脂性硬皮病和溃疡 发生率20 50 妊娠期证实的急性VTE治疗 推荐调整剂量的皮下注射LMWH而非UFH 1B级 推荐产前用LNWH而非UFH 1A级 推荐抗凝治疗至少须持续到产后6周 总的疗程最短需要3个月 优于短期抗凝 2C级 接受剂量调整的LMWH治疗者 若准备分娩 推荐停用LMWH至少24h后进行引产术或剖宫产术 或椎管内麻醉 而非继续使用直至分娩 1B级 ACCP9建议 3 溶栓治疗1 溶栓药物 尿激酶 最为常用 对急性期血栓起效快 溶栓效果好 过敏反应少 常见的不良反应是出血 重组链激酶 溶栓效果较好 但过敏反应多 出血发生率高 重组组织型纤溶酶原激活剂 溶栓效果好 出血发生率低 可重复使用 2 溶栓方法 包括导管接触性溶栓和系统溶栓 溶栓治疗过程中须监测血浆纤维蛋白原 FG 和凝血酶时问 TT FG 1 0g L应停药 INR应控制在2 0一3 0 机械性血栓清除术手术取栓合并髂静脉狭窄或闭塞的处理 导管溶栓或手术取栓后同时矫正髂静脉狭窄或闭塞 可以提高通畅率 改善治疗效果 下腔静脉滤器置入 是防止致命非栓塞的一种方法 主张使用可回收或临时性下腔静脉滤器 其他治疗方法 2 妊娠期陈旧性血栓预防性剂量或中等剂量的LMWH 至分娩 产后至少使用6周的预防性剂量或中等剂量的LMWH或UFH 目标INR2 0 3 0 2020 5 8 3 妊娠期VTE产后和再复发的预防 ACCP9 所有妊娠期VTE女性 推荐产后至少使用6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或UFH 目标INR2 0 3 0 而非不用预防治疗 2B级 妊娠再发VTE风险较低者 前次VTE与某个短暂性危险因素有关 不是因为妊娠或使用雌激素 推荐产前高度警惕 不用预防治疗 2C级 妊娠再发VTE风险中 高度者 单次自发的VTE 妊娠或雌激素相关的VTE 原有多次自发性VTE而未接受长期抗凝 推荐在产前使用预防剂量或者中等剂量的LMWH 2C级 长期接受抗凝治疗者 推荐整个孕期采用治疗剂量或其75 量的LMWH